Toimeained: esetimiib, simvastatiin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletid
Näidustused Miks Goltorit kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
GOLTOR sisaldab toimeaineid esetimiibi ja simvastatiini. GOLTOR on ravim, mida kasutatakse üldkolesterooli, "halva" kolesterooli (LDL -kolesterooli) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvhapete taseme vähendamiseks veres. Lisaks suurendab GOLTOR "hea" kolesterooli (HDL -kolesterool) taset.
GOLTOR toimib kahel viisil kolesterooli alandamiseks. Toimeaine esetimiib vähendab seedetraktis imendunud kolesterooli. Toimeaine simvastatiin, mis kuulub statiinide klassi, pärsib organismis sünteesitava kolesterooli tootmist.
Kolesterool on üks paljudest vereringes leiduvatest rasvadest. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL -kolesteroolist. LDL -kolesterooli nimetatakse sageli "halvaks" kolesterooliks, kuna see võib koguneda arterite seintesse ja moodustada naastusid. Aja jooksul võib see naastude kogunemine põhjustada arterite ahenemist. See ahenemine võib aeglustada või blokeerida verevoolu elutähtsatesse organitesse, nagu süda ja aju. See verevoolu blokeerimine võib põhjustada südameataki või insuldi.
HDL -kolesterooli nimetatakse sageli "heaks" kolesterooliks, kuna see aitab vältida halva kolesterooli kogunemist arteritesse ja kaitseb südamehaiguste eest.
Triglütseriidid on veel üks rasvavorm veres, mis võib suurendada südamehaiguste riski.
GOLTORi kasutatakse patsientidel, kes ei suuda oma dieediga kolesteroolitaset kontrollida. Selle ravimi võtmise ajal peate siiski järgima kolesterooli alandavat dieeti.
GOLTORit kasutatakse toidulisandina kolesterooli alandamiseks, kui teil on:
- kõrgenenud vere kolesteroolitase (primaarne hüperkolesteroleemia) [perekondlik ja mitteperekondlik heterosügootne] või kõrgenenud vere rasvasisaldus (segatud hüperlipideemia):
- keda ainult statiin ei kontrolli hästi;
- mille puhul olete saanud ravi statiinide ja esetimiibiga eraldi tablettidena;
- pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis suurendab teie vere kolesteroolitaset. Võimalik, et teid ravitakse ka teiste ravimitega.
GOLTOR ei aita teil kaalust alla võtta.
Vastunäidustused Kui Goltorit ei tohi kasutada
Ärge võtke GOLTORi, kui:
- kui olete allergiline (ülitundlik) esetimiibi, simvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosa suhtes
- praegu on probleeme maksaga
- te olete rase või toidate last rinnaga
- kui te võtate ravimeid koos ühe või mitme järgmise toimeainega:
- itrakonasool, ketokonasool, posakonasool või vorikonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks)
- erütromütsiin, klaritromütsiin või telitromütsiin (kasutatakse infektsioonide raviks)
- HIV proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir ja sakvinaviir (HIV proteaasi inhibiitoreid kasutatakse HIV infektsioonide raviks)
- bocepreviiri või telapreviiri (kasutatakse C -hepatiidi viirusnakkuste raviks)
- nefasodoon (kasutatakse depressiooni raviks)
- kobitsistaat
- gemfibrosiil (kasutatakse kolesterooli alandamiseks)
- tsüklosporiin (kasutatakse sageli elundisiirdamisega patsientidel)
- danasool (inimtekkeline hormoon, mida kasutatakse endometrioosi raviks-haigusseisund, mille korral emaka limaskest kasvab väljaspool emakat).
- kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud või olete saanud ravimit nimega fusidiinhape (kasutatakse bakteriaalse infektsiooni raviks).
Ärge võtke rohkem kui 10 mg / 40 mg GOLTOR -i, kui te võtate lomitapiidi (kasutatakse tõsise ja haruldase geneetilise kolesteroolihaiguse raviks).
Küsige nõu oma arstilt, kui te pole kindel, kas teie kasutatav ravim kuulub ülaltoodud ravimite hulka.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Goltori võtmist
Öelge oma arstile:
- kõigist teie tervislikest seisunditest, sealhulgas allergiatest.
- kui te tarbite suures koguses alkoholi või kui teil on kunagi olnud maksahaigus. Sellisel juhul ei pruugi GOLTOR teile sobida.
- kui teil on plaanis operatsioon. Võimalik, et peate GOLTORi kasutamise mõneks ajaks katkestama.
- kui olete aasialane, sest teile võib sobida erinev annus.
Enne GOLTORi võtmist ja kui teil tekivad maksaprobleemide sümptomid, peab arst teile laskma teha vereanalüüsi. See analüüs tehakse selleks, et teada saada, kas maks töötab korralikult.
Arst võib pärast GOLTOR -ravi alustamist tellida ka vereanalüüse maksafunktsiooni kontrollimiseks.
Selle ravi ajal kontrollib arst hoolikalt, kas teil pole diabeeti või et teil ei ole diabeedi tekkimise ohtu. Kui teil on kõrge veresuhkru- ja rasvasisaldus, kui teil on ülekaal ja kõrge vererõhk, on teil diabeedi tekkimise oht.
Rääkige oma arstile, kui teil on raske kopsuhaigus. GOLTORi manustamist koos fibraatidega (teatud tüüpi kolesterooli alandavad ravimid) tuleks vältida, kuna GOLTORi kasutamist koos fibraatidega ei ole uuritud.
Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil on lihasvalu, lihaste tundlikkus ja lihaste nõrkus, mille põhjused on määramata, sest lihasprobleemid võivad harva olla tõsised ja põhjustada lihaskoe vigastusi, põhjustades neerukahjustusi ja väga harva on surmajuhtumeid esinenud. Lihasvigastuste oht on suurem GOLTORi suuremate annuste kasutamisel, eriti 10 mg / 80 mg annuse kasutamisel.
Lihasvigastuste oht on ka mõnedel patsientidel suurem. Rääkige oma arstile, kui mõni järgmistest kehtib teie kohta:
- teil on probleeme neerudega
- on probleeme kilpnäärega
- on 65 või vanem
- on naissoost
- teil on kunagi olnud lihasprobleeme ravi ajal kolesterooli alandavate ravimitega, mida nimetatakse statiinideks (nt simvastatiin, atorvastatiin ja rosuvastatiin) või fibraatidega (nt gemfibrosiil ja bezafibraat);
- teil või teie lähisugulastel on pärilik lihashaigus.
Samuti rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on pidev lihasnõrkus. Selle seisundi diagnoosimiseks ja raviks võib osutuda vajalikuks täiendavad testid ja ravimid.
Lapsed ja noorukid
GOLTORi ei soovitata kasutada alla 10 -aastastel lastel.
Koostoimed Millised ravimid või toiduained võivad Goltori toimet muuta
Öelge oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid koos järgmiste toimeainetega. GOLTORi võtmine koos mõne järgneva ravimiga võib suurendada lihasprobleemide riski (mõningaid on juba eespool mainitud jaotises „Ärge võtke GOLTOR’i, kui te võtate”):
- tsüklosporiin (kasutatakse sageli elundisiirdavatel patsientidel)
- danasool (keemiline hormoon, mida kasutatakse endometrioosi raviks-haigusseisund, mille korral emaka limaskest kasvab väljaspool emakat)
- ravimid koos toimeainega nagu itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, posakonasool või vorikonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks)
- fibraadid koos toimeainetega nagu gemfibrosiil ja bezafibraat (kasutatakse kolesterooli alandamiseks)
- erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin või fusidiinhape (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks). Ärge võtke fusidiinhapet selle ravimi kasutamise ajal. Vt ka selle infolehe lõiget 4.
- HIV proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir ja sakvinaviir (kasutatakse AIDSi raviks)
- bocepreviiri või telapreviiri (kasutatakse C -hepatiidi viirusnakkuste raviks)
- nefasodoon (kasutatakse depressiooni raviks)
- ravimid, mille toimeaine on kobitsistaat
- amiodaroon (kasutatakse ebaregulaarse südametegevuse raviks)
- verapamiil, diltiaseem või amlodipiin (kasutatakse kõrge vererõhu, südamehaiguste või muude südamehaigustega seotud rindkerevalu raviks)
- lomitapiid (kasutatakse tõsise ja haruldase geneetilise kolesterooli seisundi raviks
- suured annused (1 g või rohkem päevas) niatsiini või nikotiinhapet (kasutatakse ka kolesterooli alandamiseks)
- kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks).
Palun informeerige oma arsti või apteekrit lisaks ülaltoodud ravimitele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Eelkõige rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:
- ravimid, mille toimeaine on verehüüvete vältimiseks, nagu varfariin, fluindioon, fenprokumoon või atsenokumarool (antikoagulandid)
- kolestüramiin (kasutatakse ka kolesterooli alandamiseks), kuna see mõjutab GOLTORi toimet
- fenofibraat (kasutatakse ka kolesterooli alandamiseks)
- rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks).
Samuti peaksite teatama arstile, kes määrab teile uue ravimi, et te võtate GOLTORi.
GOLTOR koos toidu ja joogiga
Greibimahl sisaldab ühte või mitut ainet, mis muudavad mõnede ravimite, sealhulgas GOLTORi, ainevahetust. Vältida tuleks greibimahla tarbimist, kuna see võib suurendada lihasprobleemide riski.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Ärge kasutage GOLTORi, kui olete rase, kavatsete rasestuda või kahtlustate rasedust. Kui te rasestute GOLTORi kasutamise ajal, lõpetage kohe selle võtmine ja võtke ühendust oma arstiga. GOLTORi ei tohi imetamise ajal kasutada, kuna ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima.
Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Eeldatakse, et GOLTOR ei mõjuta teie autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb meeles pidada, et mõnedel inimestel on pärast GOLTORi võtmist tekkinud pearinglus.
GOLTOR sisaldab laktoosi
GOLTOR tabletid sisaldavad suhkrut, laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga.
Annustamine ja kasutusviis Kuidas Goltorit kasutada: Annustamine
Teie arst otsustab teie praeguse ravi ja teie riskiprofiili põhjal, milline tableti tugevus teile sobib.
Tabletid ei ole purunenud ja neid ei tohi poolitada.
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Enne GOLTORi võtmist peate kolesteroolitaseme alandamiseks dieeti järgima.
- GOLTOR -ravi ajal peate jätkama selle dieedi järgimist, et alandada kolesterooli.
Täiskasvanud: annus on 1 GOLTOR tablett suu kaudu üks kord päevas.
Kasutamine noorukitel (vanuses 10 kuni 17 aastat): Annus on 1 GOLTORi tablett suu kaudu üks kord päevas (maksimaalset annust 10 mg / 40 mg üks kord ööpäevas ei tohi ületada).
GOLTORi 10 mg / 80 mg annust soovitatakse ainult täiskasvanud patsientidele, kellel on väga kõrge kolesteroolitase ja kõrge risk haigestuda südamehaigustesse, kes ei ole saavutanud oma ideaalset kolesteroolitaset väikseimate annustega.
Võtke GOLTOR õhtul. Võite seda võtta koos toiduga või ilma.
Kui teie arst on määranud GOLTORi koos mõne teise kolesterooli alandava ravimiga, mis sisaldab toimeainena kolestüramiini või mõnda muud sapphapet siduvat ainet, peate te võtma GOLTORi vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphappe siduva aine võtmist.
Kui te unustate GOLTORi võtta
- Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata, vaid võtke oma tavaline GOLTORi annus järgmisel päeval tavalisel ajal.
Kui te lõpetate GOLTORi võtmise
- pidage nõu oma arsti või apteekriga, sest teie kolesterool võib uuesti tõusta. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Goltorit
Kui te võtate GOLTORi rohkem kui ette nähtud, võtke ühendust oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on Goltori kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka GOLTOR põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki (vt lõik 2 Mida on vaja teada enne GOLTORi võtmist).
Teatatud on järgmistest sagedastest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st):
- lihasvalu
- maksa (transaminaaside) ja / või lihaste (CK) funktsiooni laboratoorsete analüüside väärtuste tõus veres
Teatatud on järgmistest aeg -ajalt esinevatest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st):
- maksafunktsiooniga seotud vereanalüüside väärtuste tõus; vere kusihappe sisalduse suurenemine; vere hüübimiseks kuluva aja pikenemine; valgu olemasolu uriinis; kehakaalu langus
- pearinglus peavalu; kipitustunne
- kõhuvalu; seedehäired; kõhupuhitus; iiveldus; Ta tõmbus tagasi; kõhupuhitus; kõhulahtisus; kuiv suu; kõhuvalu
- lööve; sügelema; urtikaaria
- liigesevalu; lihasvalu; tundlikkus; nõrkus või spasmid; kaelavalu; valu kätes või jalgades; seljavalu • ebatavaline väsimus või nõrkus; väsimus; valu rinnus; turse, eriti käte ja jalgade piirkonnas
- unehäired; uinumisraskused
Lisaks on GOLTORi või toimeaineid esetimiibi või simvastatiini sisaldavaid ravimeid kasutavatel inimestel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- madal punaste vereliblede arv (aneemia); vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid / verejooksu (trombotsütopeenia)
- tundlikkuse kadu või nõrkus kätes ja jalgades; halb mälu; mälukaotus; segadus
- hingamisprobleemid, sealhulgas püsiv köha ja / või õhupuudus või palavik
- kõhukinnisus
- kõhunäärme põletik, millega kaasneb sageli tugev kõhuvalu
- maksapõletik koos järgmiste sümptomitega: naha ja silmade kollasus; sügelema; tumedat värvi uriin või heledad väljaheited; väsimus või nõrkus; isutus; maksapuudulikkus; sapipõie kivid või sapipõie põletik (mis võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust ja oksendamist)
- juuste väljalangemine; kõrgendatud punane lööve, mõnikord koos sihtkujuliste kahjustustega (multiformne erüteem)
- ülitundlikkusreaktsioon, mis sisaldab mõningaid järgmisi omadusi: ülitundlikkus (allergilised reaktsioonid, sh näo, huulte, keele ja / või kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust ja nõuab kohest ravi, valu või põletik liigestes, verepõletik veresooned, ebanormaalsed verevalumid, lööve ja turse, nõgestõbi, naha tundlikkus päikese suhtes, palavik, õhetus, õhupuudus ja iiveldus, luupusetaolised sümptomid (sealhulgas lööve, nahaprobleemid) liigesed ja toime valgeverelibledele).
- lihasvalu; tundlikkus; lihaste nõrkus või krambid; lihaste vigastused; kõõluste probleemid, mõnikord keerulised kõõluste rebendiga.
- vähenenud söögiisu
- kuumahood; kõrge vererõhk
- valutama
- erektsioonihäired
- depressioon
- muutused mõnedes maksafunktsiooniga seotud vereanalüüside väärtustes
Täiendavad võimalikud kõrvaltoimed, mida on teatatud mõnede statiinide kasutamisel:
- unehäired, sealhulgas õudusunenäod
- seksuaalsed raskused
- diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on kõrge veresuhkru- ja rasvasisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Arst jälgib teid selle ravimi kasutamise ajal.
- lihasvalu, hellus või nõrkus, mis on püsiv ja mis ei pruugi pärast GOLTOR -ravi lõpetamist kaduda (sagedus teadmata).
Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil on lihasvalu, lihaste tundlikkus ja lihaste nõrkus, mille põhjused on määramata, sest lihasprobleemid võivad harva olla tõsised ja põhjustada lihaskoe vigastusi, põhjustades neerukahjustusi ja väga harva on surmajuhtumeid esinenud.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu aadressil: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“.
Ärge hoidke GOLTOR tablette temperatuuril üle 30 ° C.
Blistrid: Hoida originaalpakendis, et kaitsta ravimit valguse ja niiskuse eest.
Pudelid: Hoidke pudeleid tihedalt suletuna, et kaitsta ravimit valguse ja niiskuse eest.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Muu info
Mida GOLTOR teeb
GOLTORi toimeained on esetimiib ja simvastatiin.
Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg simvastatiini.
Abiained on: butüülhüdroksüanisool, sidrunhappe monohüdraat, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, mikrokristalne tselluloos, propüülgallaat.
GOLTORi väljanägemise ja pakendi sisu kirjeldus
GOLTOR on saadaval valgete või valkjate kapslikujuliste tablettidena, mille ühel küljel on kood "311", "312", "313" või "315". Tabletid ei ole purunenud ja neid ei tohi poolitada.
GOLTOR on saadaval pakendites 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, mitme pakendiga, mis sisaldab 98 (2 pakki 49), 100 või 300 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
GOLTOR TABLETID
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10, 20, 40 või 80 mg simvastatiini.
Abiaine (d):
Iga 10 mg / 10 mg tablett sisaldab 58,2 mg laktoosmonohüdraati.
Iga 10 mg / 20 mg tablett sisaldab 126,5 mg laktoosmonohüdraati.
Iga 10 mg / 40 mg tablett sisaldab 262,9 mg laktoosmonohüdraati.
Üks 10 mg / 80 mg tablett sisaldab 535,8 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Tahvelarvuti.
Valged või valkjad kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on kood "311", "312", "313" või "315".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Hüperkolesteroleemia
GOLTOR on näidustatud dieedi lisana esmase hüperkolesteroleemiaga (perekondlik ja mitteperekondlik heterosügootne) või segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, kui on näidustatud kombineeritud ravimi kasutamine:
• patsiente, kes ei saa piisavat kontrolli ainult statiiniga;
• patsiente, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga.
GOLTOR sisaldab esetimiibi ja simvastatiini. On näidatud, et simvastatiin (20 ... 40 mg) vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust (vt lõik 5.1). Esetimiibi kasulik mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (homosügootne IF)
GOLTOR on näidustatud toidulisandina homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel. Patsiendid võivad läbida ka täiendavaid ravimeetmeid (näiteks madala tihedusega lipoproteiinide [LDL] aferees).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Hüperkolesteroleemia
Patsient peab järgima piisavat madala rasvasisaldusega dieedirežiimi ja jätkama dieeti GOLTOR-ravi ajal.
Ravimit tuleb manustada suu kaudu. GOLTORi annuste vahemik on 10 mg / 10 mg päevas kuni 10 mg / 80 mg päevas õhtul. Kõik annused ei pruugi kõikides liikmesriikides saadaval olla. Tavaline annus on 10 mg / 20 mg päevas. mg / 40 mg päevas, manustatuna õhtul ühekordse annusena. Annus 10 mg / 80 mg on soovitatav ainult raske hüperkolesteroleemia ja kõrge kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga patsientidele, kes ei ole saavutanud terapeutilisi eesmärke väiksemate annustega ja kui kasu ületab eeldatavad riskid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Ravi alguses või annuse muutmisel tuleb kaaluda madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) taset, südame isheemiatõve riski ja patsiendi reaktsiooni praegusele kolesterooli alandavale ravile.
GOLTORi annus tuleb individuaalselt kohandada, lähtudes GOLTORi erinevate tugevuste tunnustatud efektiivsusest (vt lõik 5.1, tabel 1) ja ravivastusest käimasolevale kolesteroolitaset alandavale ravile. Vajadusel tuleb annust korrigeerida intervalliga, mitte vähem kui 4 nädalat GOLTORi võib manustada koos toiduga või ilma. Tableti ei tohi poolitada.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Soovitatav algannus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on GOLTOR 10 mg / 40 mg päevas õhtul. 10 mg / 80 mg annust soovitatakse ainult siis, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid (vt eespool; lõigud 4.3 ja 4.4). Nendel patsientidel võib GOLTOR-i kasutada teiste lipiidide taset alandavate ravimite (nt LDL-aferees) abiainena või kui selliseid ravimeid pole saadaval.
Samaaegne manustamine teiste ravimitega
GOLTOR tuleb manustada kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappe siduva aine manustamist.
Patsientidel, kes võtavad samaaegselt GOLTORiga amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi, ei tohi GOLTORi annus ületada 10 mg / 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Patsientidel, kes saavad samaaegselt GOLTORiga lipiide alandavaid niatsiini annuseid (≥ 1 g / päevas), ei tohi GOLTORi annus ületada 10 mg / 20 mg / päevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Kasutamine lastel ja noorukitel
Ravi alustamine peab toimuma spetsialisti järelevalve all.
Noorukid vanuses ≥ 10 aastat (puberteedieas: poisid II astme Tanneri staadiumis ja kõrgemad ning tüdrukud, kellel on olnud menstruatsioonijärgne vähemalt üks aasta): Kliiniline kogemus lastel ja noorukitel (10 ... 17 aastat) on piiratud. annus on 10 mg / 10 mg üks kord päevas õhtul Soovitatav annus on 10 mg / 10 mg kuni maksimaalselt 10 mg / 40 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed
Kasutada maksakahjustuse korral
Kerge (Child-Pugh skoor 5 ... 6) maksakahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. GOLTOR-ravi ei soovitata mõõduka (Child-Pugh skoor 7 ... 9) või raske maksakahjustusega patsientidele. (Child-Pugh skoor> 9) ) (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Kasutage neerukahjustuse korral
Kerge neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≥60 ml / min / 1,73 m2) ei ole vaja annust muuta. Kroonilise neeruhaigusega ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega 2 patsientidel on GOLTORi soovitatav annus 10/20 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Suuremaid annuseid tuleb manustada ettevaatusega.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus esetimiibi, simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
Aktiivne maksahaigus või seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus, püsivus ja määramatus.
Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (ained, mis suurendavad AUC ligikaudu 5 korda või rohkem) (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), bocepreviir, telapreviir ja nefasodoon) samaaegne manustamine vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Gemfibrosiili, tsüklosporiini või danasooli samaaegne manustamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Müopaatia / rabdomüolüüs
Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, said samaaegselt ravi esetimiibi ja statiiniga. Siiski on väga harva teatatud rabdomüolüüsist esetimiibi ja monoteraapia kasutamisel. esetimiibi teiste ravimitega, mis teadaolevalt on seotud suurenenud rabdomüolüüsi riskiga.
GOLTOR sisaldab simvastatiini. Simvastatiin, nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, põhjustab aeg-ajalt müopaatiat, mis väljendub lihasvalu, hellusena või nõrkusena, mis on seotud kreatiinkinaasi (CK) taseme tõusuga üle 10 korra üle normi ülemise piiri. Müopaatia avaldub mõnikord rabdomüolüüsina koos või ilma äge neerupuudulikkus, mis on sekundaarne müoglobinuuria tõttu ja väga harva on lõppenud surmaga. Müopaatia riski suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime kõrge tase plasmas.
Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on müopaatia / rabdomüolüüsi risk seotud simvastatiiniga. Kliiniliste uuringute andmebaasis, kus simvastatiiniga raviti 41 413 patsienti, neist 24 747 (ligikaudu 60%) osales uuringutes vähemalt 4-aastase jälgimise järel oli müopaatia esinemissagedus vastavalt ligikaudu 0,03%, 0,08% ja 0,61% annuste 20, 40 ja 80 mg ööpäevas manustamisel. Nendes uuringutes jälgiti patsiente hoolikalt ja mõned koostoimivad ravimid jäeti välja.
Kliinilises uuringus, kus müokardiinfarkti anamneesiga patsiente raviti simvastatiiniga 80 mg ööpäevas (keskmine jälgimisperiood 6,7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0% võrreldes 0,02% -ga patsientidel 20 mg päevas. Ligikaudu pooled neist müopaatia juhtudest esinesid esimese raviaasta jooksul. Müopaatia esinemissagedus oli igal järgneval raviaastal ligikaudu 0,1% (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
Müopaatia risk on suurem patsientidel, keda ravitakse GOLTOR 10/80 mg-ga, kui teiste statiinipõhiste ravimitega, mille efektiivsus LDL-kolesterooli alandamisel on sarnane. Seetõttu tohib GOLTORi 10/80 mg annust kasutada ainult raske hüperkolesteroleemia ja kõrge kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga patsientidel, kes ei ole saavutanud ravi eesmärke väiksemate annustega ja kui eeldatav kasu ületab võimalikke riske. Patsientidel, keda ravitakse GOLTOR 10/80 mg-ga ja kellele on vaja interaktiivset ainet, tuleb kasutada väiksemat GOLTOR-i annust või alternatiivset statiinirežiimi, millel on väiksem ravimite koostoime võimalus (vt allpool. Meetmed ravimite koostoimest põhjustatud müopaatia riski vähendamiseks ja punktid 4.2, 4.3 ja 4.5).
Kliinilises uuringus, kus üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi randomiseeriti saama GOLTOR 10/20 mg päevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (keskmine jälgimisperiood 4,9 aastat), l "müopaatia esinemissagedus oli GOLTORi puhul 0,2% ja platseebo puhul 0,1% (vt lõik 4.8).
Kliinilises uuringus, kus kõrge südame-veresoonkonna haiguste riskiga patsiente raviti simvastatiiniga 40 mg ööpäevas (keskmine jälgimisperiood 3,9 aastat), oli müopaatia esinemissagedus patsientidel ligikaudu 0,05%. Mitte-Hiina (n = 7367) võrreldes 0,24% Hiina patsientidega (n = 5468). Kuigi selles kliinilises uuringus hinnati ainsat Aasia elanikkonda, oli hiinlane, tuleb Aasia patsientidele GOLTORi määramisel olla ettevaatlik ja kasutada tuleb tingimata väikseimat annust.
Transpordivalkude vähenenud funktsionaalsus
Maksa OATP transpordivalkude vähenenud funktsioon võib suurendada simvastatiinhappe süsteemset ekspositsiooni ning suurendada müopaatia ja rabdomüolüüsi riski. Funktsioonihäired võivad ilmneda nii interakteeruvate ravimite (nt tsüklosporiin) pärssimise kui ka SLCO1B1 genotüübi c kandjate tõttu. 521T> C.
Patsientidel, kes kannavad vähem aktiivset OATP1B1 valku kodeerivat SLCO1B1 geeni alleeli (c.521T> C), on suurenenud süsteemne kokkupuude simvastatiinhappega ja suurem müopaatia oht. Simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia risk on ilma geneetilise testita üldiselt ligikaudu 1%. SEARCH -uuringu tulemuste põhjal on 80 mg -ga ravitud homosügootsetel C (ka CC) kandjatel neil 15% müopaatia risk ühe aasta jooksul, samas kui heterosügootse C alleeli (CT) heterosügootsete kandjate risk on 1,5%. Suhteline risk on 0,3% patsientidel, kellel on kõige tavalisem genotüüp (TT) (vt lõik 5.2). Võimaluse korral tuleks C-alleeli olemasolu genotüpiseerimist kaaluda kasulikkuse ja riski hindamise osana, enne kui määratakse simvastatiini 80 mg üksikpatsientidele ja tuleb vältida suurte annuste manustamist CC genotüübiga patsientidele. see geen genotüüpimisel ei välista müopaatia tekkimise võimalust.
Kreatiinkinaasi taseme mõõtmine
CK taset ei tohiks mõõta pärast rasket treeningut ega CK suurenemise alternatiivse põhjuse olemasolul, kuna see võib andmete tõlgendamise raskendada. Kui CK tase on algtasemel märkimisväärselt tõusnud (üle 5 korra kõrgem normi ülemisest piirist), tuleb seda tulemuste kinnitamiseks 5-7 päeva jooksul uuesti mõõta.
Enne ravi
Kõiki patsiente, kes alustavad GOLTOR -ravi või suurendavad GOLTOR -i annust, tuleb teavitada müopaatia riskist ning neile tuleb anda viivitamatult teada kõikidest seletamatutest lihasvaludest, hellusest ja nõrkusest.
Ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on rabdomüolüüsi eelsoodumus. Baasväärtuse määramiseks tuleb enne ravi alustamist mõõta CK taset järgmistel juhtudel:
• eakad (vanus ≥ 65 aastat)
• naissugu
• neerukahjustus
• kontrollimatu hüpotüreoidism
• pärilike lihashaiguste isiklik või perekonna ajalugu
• anamneesis statiinide või fibraatide kasutamisel tekkinud lihastoksilisuse episoodid
• alkoholi kuritarvitamine.
Ülaltoodud juhtudel tuleb raviga kaasnevat riski kaaluda võimaliku kasu suhtes ning ravi korral on soovitatav patsienti tähelepanelikumalt jälgida. Kui patsiendil on fibraadi või statiinravi ajal lihaskoe häireid varem esinenud, tuleb ravi mis tahes statiini sisaldava ravimiga (nt GOLTOR) alustada ainult ettevaatusega. Kui CK tase on algul oluliselt tõusnud (üle 5 korra üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.
Ravi ajal
Kui patsient teatab GOLTOR -ravi ajal lihasvalu, nõrkusest või krampidest, tuleb mõõta CK taset. Kui CK tase on oluliselt tõusnud (üle 5 korra üle normi ülemise piiri), tuleb raske füüsilise koormuse puudumisel ravi katkestada. Ravi katkestamist võib kaaluda tõsiste lihaste sümptomite korral, mis põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui CK väärtused jäävad alla 5 -kordse normi ülempiiri. Ravi tuleb katkestada, kui kahtlustatakse müopaatiat mõnel muul põhjusel.
Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda GOLTORi või mõne muu statiini sisaldava ravimi taasalustamist väikseima annusega ja hoolika jälgimise all.
Müopaatia esinemissagedust on täheldatud patsientidel, kelle annus on tiitritud 80 mg simvastatiinile (vt lõik 5.1). Soovitatav on CK taset regulaarselt mõõta, kuna need võivad olla kasulikud subkliiniliste müopaatia juhtude tuvastamisel. Siiski ei ole kindel, et selline jälgimine hoiab ära müopaatia.
GOLTOR -ravi tuleb ajutiselt katkestada paar päeva enne plaanilist operatsiooni ja kui tekib mõni suurem meditsiiniline või kirurgiline seisund.
Meetmed ravimite koostoimest põhjustatud müopaatia riski vähendamiseks (vt ka lõik 4.5)
Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb oluliselt, kui GOLTORi kasutatakse koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfir)). ), nagu tsüklosporiini, danasooli ja gemfibrosiili puhul. Nende ravimite kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Simvastatiini sisalduse tõttu GOLTORis suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi riski ka teiste fibraatide, niatsiini samaaegne kasutamine lipiide alandavate annuste korral (≥ 1 g päevas) või amiodarooni, amlodipiini, verapamiili samaaegne kasutamine. või diltiaseem koos mõne GOLTORi annusega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi risk võib suureneda, kui GOLTORi manustatakse koos fusidiinhappega (vt lõik 4.5).
Järelikult, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, siis GOLTORi samaaegne kasutamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli, HIV proteaasi inhibiitoritega (nt nelfinaviir), bocepreviiriga, telapreviiriga, erütromütsiiniga, klaritromütsiiniga, kontrafiltromütsiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC ligikaudu 5 korda või rohkem) ei saa vältida, tuleb ravi GOLTORiga katkestada (ja kaaluda teise statiini kasutamist). Lisaks tuleb olla ettevaatlik, kui GOLTORi kombineerida mõned teised vähem tugevad CYP3A4 inhibiitorid: flukonasool, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Vältida tuleks greibimahla ja GOLTORi samaaegset kasutamist.
Simvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappega. Seda kombinatsiooni saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sealhulgas mõnest surmajuhtumist) (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel süsteemse fusidiinhappe kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb ravi statiinidega ravi ajaks katkestada. Patsiente tuleb soovitada pöörduda viivitamatult arsti poole, kui tekivad lihasnõrkuse, valu või helluse sümptomid.
Statiinravi võib uuesti alustada seitse päeva pärast viimast fusidiinhappe annust. Erandjuhtudel, kus on vajalik pikaajaline süsteemne fusidiinhappe kasutamine, näiteks raskete infektsioonide raviks, tuleks hinnata ainult GOLTORi ja fusidiinhappe samaaegse manustamise vajadust igal üksikjuhul range meditsiinilise järelevalve all.
GOLTORi annustes üle 10 mg / 20 mg ööpäevas ja niatsiini samaaegset kasutamist lipiidide taset langetavates annustes (≥ 1 g ööpäevas) tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu ületab tõenäoliselt suurenenud müopaatia riski (vt lõigud 4.2 ja 4.5). ).
Harvadel juhtudel on müopaatiat / rabdomüolüüsi seostatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja lipiide modifitseerivate niatsiini (nikotiinhappe) annuste (≥ 1 g / päevas) samaaegse manustamisega, mis mõlemad võivad üksi manustatuna põhjustada müopaatiat.
Kliinilises uuringus (keskmine jälgimisperiood 3,9 aastat), kus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk kardiovaskulaarsete haiguste tekkeks ja kellel oli hästi kontrollitud LDL-kolesterooli sisaldus simvastatiini 40 mg ööpäevas koos esetimiibiga või ilma, ei täheldatud täiendavat kasu. kardiovaskulaarsed tagajärjed, lisades lipiide modifitseerivaid niatsiini (nikotiinhappe) annuseid (≥ 1 g / päevas). Seetõttu peavad arstid kaaluma kombineeritud ravi simvastatiiniga ja lipiide modifitseeriva niatsiini (nikotiinhape) annustega (≥ 1 g / päevas) või Niatsiini sisaldavad tooted peaksid hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning hoolikalt jälgima patsiente lihasvalu, tundlikkuse või nõrkuse sümptomite suhtes, eriti ravi esimestel kuudel ja ühe või teise ravimi annuste suurendamisel. .
Lisaks oli selles uuringus müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,24% Hiina patsientidel, keda raviti simvastatiiniga 40 mg või esetimiib / simvastatiin 10/40 mg, võrreldes 1,24% -ga Hiina patsientidel, keda raviti simvastatiiniga. 40 mg või esetimiib / simvastatiin 10 / 40 mg koos nikotiinhappe / laropiprandiga 2000 mg / 40 mg modifitseeritud vabanemisega. Kuigi selles kliinilises uuringus hinnati ainult Hiinast pärit Aasia populatsiooni, kuna müopaatia esinemissagedus on Hiina patsientidel suurem kui mitte-Hiina patsientidel, võib GOLTORi samaaegne manustamine koos niatsiini (nikotiinhappe) annustega muuta lipiidide profiili ( ≥ 1 g päevas) ei ole Aasia patsientidele soovitatav.
Acipimox on struktuurselt seotud niatsiiniga. Kuigi atsipimoksi ei ole uuritud, võib lihastega seotud toksilise toime oht olla sarnane niatsiiniga.
GOLTORi annustes üle 10 mg / 20 mg ööpäevas ja amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi samaaegset kasutamist tuleks vältida (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on teadaolevalt mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime terapeutilistes annustes, kui neid kasutatakse koos GOLTORiga, eriti GOLTORi suuremate annuste korral, võib olla suurem müopaatia oht. Kui GOLTORi manustatakse koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (ained, mis suurendavad AUC ligikaudu 2–5 korda), võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine. Mõningate mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite (nt diltiaseem) puhul on soovitatav GOLTORi maksimaalne annus 10/20 mg (vt lõik 4.2).
GOLTORi ohutust ja efektiivsust koos fibraatidega ei ole uuritud. Simvastatiini ja fibraatide (eriti gemfibrosiili) samaaegsel kasutamisel suureneb müopaatia oht. Seetõttu on GOLTORi ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). ja samaaegne kasutamine teiste fibraatidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Maksaensüümid
Kontrollitud kombineeritud annustamisuuringutes, kus patsiente raviti esetimiibi ja simvastatiiniga, täheldati järjestikust transaminaaside taseme tõusu (≥3 korda üle normi ülemise piiri) (vt lõik 4.8).
Kontrollitud kliinilises uuringus, kus üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi randomiseeriti saama GOLTOR 10/20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (keskmine jälgimisperiood 4,9 aastat). järjestikune transaminaaside aktiivsuse tõus (> 3 korda üle normi ülemise piiri) oli GOLTORi puhul 0,7% ja platseebo puhul 0,6% (vt lõik 4.8).
Enne GOLTOR -ravi alustamist ja seejärel kliiniliste näidustuste korral on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Patsiendid, kellele manustati annust 10 mg / 80 mg, tuleb enne tiitrimist, 3 kuud pärast 10 mg / 80 mg annuse tiitrimist ja seejärel perioodiliselt (nt iga kuue kuu järel) esimese raviaasta jooksul läbi viia täiendav test. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel tekib seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus ning neil patsientidel tuleb vereanalüüse viivitamatult korrata ja seejärel sagedamini teha. Kui transaminaaside tase näitab progresseerumist, eriti kui see tõuseb 3 korda üle normi ülemise piiri ja on püsiv, tuleb ravi katkestada. Pange tähele, et ALAT võib tekkida lihastest, seetõttu võib ALAT ja CK suurenemine viidata müopaatiale (vt eespool) Müopaatia / rabdomüolüüs).
Turuletulekujärgselt on harva teatatud surmaga lõppenud ja mittefataalsest maksapuudulikkusest statiine, sh simvastatiini kasutavatel patsientidel. Kui GOLTOR -ravi ajal tekib raske maksakahjustus koos kliiniliste sümptomitega ja / või hüperbilirubineemia või ikterus, lõpetage ravi kohe. Kui alternatiivset etioloogiat ei leita, ärge taasalustage ravi GOLTORiga.
GOLTORi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad märkimisväärses koguses alkoholi.
Maksapuudulikkus
Kuna mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on suurenenud esetimiibi ekspositsiooni tundmatu toime, ei ole GOLTOR soovitatav (vt lõik 5.2).
Suhkurtõbi
Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid suurendavad klassiefektina vere glükoosisisaldust ja mõnedel patsientidel, kellel on suur risk haigestuda diabeeti, võivad indutseerida hüperglükeemia taseme selliselt, et diabeedivastane ravi on sobiv.
Selle riski kaalub aga üles veresoonte riski vähenemine statiinide kasutamisel ja seetõttu ei tohiks see olla põhjus statiinidega ravi katkestamiseks.
Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhuga glükoos 5,6 kuni 6,9 mmol / l, KMI> 30 kg / m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt vastavalt riiklikele juhistele.
Lapsed (vanuses 10 kuni 17 aastat)
Esetimiibi ja simvastatiini koosmanustamise ohutust ja efektiivsust 10 ... 17-aastastel patsientidel, kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, hinnati kontrollitud kliinilises uuringus noorukitel (Tanneri II või kõrgem aste) ja tüdrukutel. vähemalt aasta.
Selles piiratud kontrollitud uuringus ei avaldanud noorukite poiste või tüdrukute seksuaalsele kasvule ega küpsemisele üldist mõju ega tüdrukute menstruaaltsükli pikkusele mingit mõju. Siiski ei ole uuritud esetimiibi mõju> 33 -nädalase raviperioodi jooksul seksuaalsele kasvule ja küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Esetimiibi ohutust ja efektiivsust koos simvastatiini annustega üle 40 mg ööpäevas ei ole uuritud 10 ... 17-aastastel lastel.
Esetimiibi ei ole uuritud alla 10-aastastel patsientidel ega menstruatsiooni eelsetel tüdrukutel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Esetimiibravi pikaajalist efektiivsust alla 17-aastastel patsientidel täiskasvanute haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole uuritud.
Kimbud
Esetimiibi ohutus ja efektiivsus koos fibraatidega ei ole tõestatud (vt eespool ja lõigud 4.3 ja 4.5).
Antikoagulandid
Kui GOLTOR lisatakse varfariinile, teisele kumariini antikoagulandile või fluindioonile, tuleb rahvusvahelist normaliseeritud suhet piisavalt jälgida (vt lõik 4.5).
Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide, sealhulgas simvastatiini kasutamisel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise tervise halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb GOLTOR -ravi katkestada.
Abiained
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakodünaamilised koostoimed
Koostoimed lipiidide taset alandavate ravimitega, mis võivad üksi manustatuna põhjustada müopaatiat
Simvastatiini ja fibraatide samaaegsel manustamisel suureneb müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi risk. Lisaks põhjustab simvastatiini farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusu (vt allpool, Farmakokineetilised koostoimed ja lõigud 4.3 ja 4.4). Harva on müopaatiat / rabdomüolüüsi juhtumeid seostatud simvastatiini ja lipiide muutvate niatsiini annuste (≥ 1 g / päevas) samaaegse manustamisega (vt lõik 4.4).
Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sapiga, põhjustades sapikivitõbe. Prekliinilises uuringus koertega suurendas esetimiib kolesterooli sapipõies (vt lõik 5.3). Kuigi nende prekliiniliste andmete tähtsus inimestele on teadmata, ei soovitata GOLTORi samaaegset manustamist fibraatidega (vt lõik 4.4).
Farmakokineetilised koostoimed
Soovitused interakteerivatele ravimitele on kokku võetud järgmises tabelis (lisateave on tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).
Teiste ravimite mõju GOLTORile
GOLTOR
Niatsiin: 15 tervel täiskasvanul läbi viidud uuringus põhjustas GOLTORi (10 mg / 20 mg ööpäevane 7 päeva) samaaegne kasutamine niatsiini (22 %) ja nikotiinhappe (19 %) keskmiste AUC väärtuste väikest tõusu. nagu NIASPAN toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid (1000 mg 2 päeva ja 2000 mg 5 päeva pärast madala rasvasisaldusega hommikusööki). Samas uuringus tõi NIASPANi samaaegne kasutamine kaasa esetimiibi (9%), esetimiibi (26%), simvastatiini (20%) ja simvastatiinhappe (35%) keskmiste AUC väärtuste kerge tõusu. (Vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Simvastatiini suuremate annustega ei ole ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud.
Esetimiib
Antatsiidid: Antatsiidide samaaegne manustamine vähendas esetimiibi imendumist, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Imendumiskiiruse vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Kolestüramiin: kolestüramiini samaaegne manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiib-glükuroniid) keskmine kõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 55%. See koostoime võib vähendada madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) edasist vähenemist, mis on tingitud GOLTORi lisamisest kolestüramiinile (vt lõik 4.2).
Tsüklosporiin: Uuringus, milles osales kaheksa neerusiirdamisjärgset patsienti kreatiniini kliirensiga> 50 ml / min stabiilsete tsüklosporiiniannuste korral, põhjustas esetimiibi ühekordse 10 mg annuse manustamine 3,4-kordset keskmine AUC kogu esetimiibil võrreldes terve kontrollrühmaga, kes oli pärit teisest uuringust, mida raviti ainult esetimiibiga (n = 17). Teises uuringus näitas raske neerupuudulikkusega siirdatud patsient, keda raviti tsüklosporiini ja mitmete teiste ravimitega, 12 korda suurem "kogu kokkupuude" esetimiibiga võrreldes sellega seotud kontrollidega, keda raviti ainult esetimiibiga. Kaheperioodilises ristusuuringus, kaheteistkümnest tervest isikust, põhjustas 20 mg esetimiibi igapäevane manustamine 8 päeva jooksul koos 100 mg ühekordse annusega tsüklosporiiniga 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmine tõus 15% (vahemikus üks 10% langus ja 51% tõus) võrreldes 100 mg tsüklosporiini ühekordse annusega. Kontrollitud uuringuid esetimiibi samaaegse manustamise mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile neerutransplantaadiga patsientidel ei ole läbi viidud. GOLTORi ja tsüklosporiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Kimbud: Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas esetimiibi üldkontsentratsiooni vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda. Kuigi seda suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, on GOLTORi samaaegne manustamine koos gemfibrosiiliga vastunäidustatud ja teiste fibraatidega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Simvastatiin
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi riski, suurendades simvastatiinravi ajal HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime kontsentratsiooni plasmas. Selliste inhibiitorite hulka kuuluvad itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir ja nefasodoon. Simvastatiinhappe (aktiivse beetahüdroksühappe metaboliidi) kokkupuuteajad. Telitromütsiin suurendas simvastatiinhappe ekspositsiooni 11 korda.
Kombinatsioon itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli, HIV proteaasi inhibiitoritega (nt nelfinaviir), bocepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga on vastunäidustatud, samuti koos gemfibrosiili ja tsüklosporiga 4.3). Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-d ligikaudu 5 korda või rohkem) on vältimatu, tuleb ravi ajal GOLTOR-ravi katkestada (ja kaaluda teise statiini kasutamist). koos teiste vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasool, verapamiil või diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Flukonasool: Harvadel juhtudel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest, mis on seotud simvastatiini ja flukonasooli samaaegse manustamisega. (vt lõik 4.4).
Tsüklosporiin: tsüklosporiini ja GOLTORi samaaegsel manustamisel suureneb müopaatia / rabdomüolüüsi oht; seetõttu on kasutamine koos tsüklosporiiniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuigi mehhanism ei ole täielikult teada, on tõestatud, et tsüklosporiin suurendab HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite AUC-d. simvastatiinhappe arvatavasti on osaliselt tingitud CYP3A4 ja / või OATP1B1.
DanasoolMüopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb, kui danasooli manustatakse koos GOLTORiga; seetõttu on kasutamine koos danasooliga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Gemfibrosiil: gemfibrosiil suurendab simvastatiini happe metaboliidi AUC-d 1,9 korda, mis võib olla tingitud glükuronisatsiooni ja / või OATP1B1 inhibeerimisest (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Gemfibrosiili samaaegne manustamine on vastunäidustatud.
Fusidiinhape
Süsteemse fusidiinhappe ja statiinide samaaegsel manustamisel võib suureneda müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi risk. Selle kombinatsiooni samaaegne manustamine võib suurendada mõlema aine plasmakontsentratsiooni. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on siiani teadmata. Seda kombinatsiooni saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sealhulgas mõnest surmajuhtumist). Kui ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi GOLTOR'iga katkestada ravi ajaks, kui seda tehti (vt lõik 4.4).
Amiodaroon: amiodarooni ja simvastatiini samaaegsel manustamisel suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi oht (vt lõik 4.4). Kliinilises uuringus esines müopaatiat 6% -l simvastatiini 80 mg ja amiodarooniga ravitud patsientidest. Seetõttu ei tohi GOLTORi annus patsientidel, kes saavad samaaegselt amiodaroonravi, ületada 10 mg / 20 mg ööpäevas.
Kaltsiumikanali blokaatorid
• Verapamiil: Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb verapamiili ja 40 mg või 80 mg simvastatiini samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.4).
Farmakokineetilises uuringus suurendas simvastatiini ja verapamiili samaaegne manustamine 2,3 korda simvastatiinhappe ekspositsiooni, mis on tõenäoliselt tingitud osaliselt CYP3A4 inhibeerimisest. Seetõttu ei tohi GOLTORi annus ületada 10 mg / 20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi verapamiiliga.
• Diltiaseem: Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb, kui diltiaseemi manustatakse samaaegselt 80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas diltiaseemi ja simvastatiini samaaegne manustamine simvastatiinhappe ekspositsiooni 2,7-kordse suurenemise, mis võib olla tingitud CYP3A4 inhibeerimisest. Seetõttu ei tohi GOLTORi annus ületada 10 mg / 20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi diltiaseemiga.
• Amlodipiin
Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amlodipiini ja simvastatiiniga, on suurenenud müopaatia risk. Farmakokineetika uuringus põhjustas amlodipiini samaaegne manustamine simvastatiinhappe ekspositsiooni 1,6-kordse suurenemise. Seetõttu ei tohi GOLTORi annus patsientidel, kes saavad samaaegselt amlodipiini, ületada 10 mg / 20 mg ööpäevas.
Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid
Patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid, millel on teadaolevalt mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime, kui neid kasutatakse koos GOLTORiga, eriti suuremate GOLTORi annuste kasutamisel, võib olla suurem müopaatia oht (vt lõik 4.4).
Transpordivalgu OATP1B1 inhibiitorid
Simvastatiinhape on transpordivalgu OATP1B1 substraat. Transpordivalgu OATP1B1 inhibiitorite samaaegne manustamine võib põhjustada simvastatiinhappe plasmakontsentratsiooni tõusu ja müopaatia riski suurenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Greibimahl: greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Simvastatiini ja suurte (üle ühe liitri päevas) greibimahla samaaegne tarbimine suurendas simvastatiinhappe ekspositsiooni 7 korda. 240 ml greipfruudimahla ja simvastatiini võtmine õhtul põhjustas samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleks vältida GOLTOR-ravi ajal greibimahla tarbimist.
Kolhitsiin: Kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele on teatatud müopaatiast ja rabdomüolüüsist. Selliseid kombinatsiooni kasutavaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.
RifampitsiinKuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, võivad patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi rifampitsiiniga (nt tuberkuloosi ravi), simvastatiini efektiivsuse vähenemist. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega vähenes simvastatiinhappe plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala (AUC) 93%, kui samaaegselt manustati rifampitsiini.
NiatsiinSimvastatiini ja niatsiini lipiide muutvate annuste (≥ 1 g / päevas) kasutamisel on täheldatud müopaatia / rabdomüolüüsi juhtumeid (vt lõik 4.4).
GOLTORi mõju teiste ravimite farmakokineetikale
Esetimiib
Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri ravimite metabolismis osalevaid tsütokroom P450 ensüüme. Esetimiibi ja tsütokroomide P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N- atsetüültransferaas.
Antikoagulandid: Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei mõjutanud esetimiibi (10 mg üks kord päevas) samaaegne manustamine varfariini biosaadavust ja protrombiini aega. Turuletulekujärgselt on aga teatatud rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemisest patsientidel, kes olid lisanud esetimiibi varfariinile või fluindioonile. Kui GOLTOR lisatakse varfariinile või mõnele teisele kumariini antikoagulandile või fluindioonile, tuleb INR-i piisavalt jälgida ( vt lõik 4.4).
Simvastatiin
Simvastatiinil ei ole tsütokroom P450 3A4 inhibeerivat toimet. Seetõttu ei ole oodata simvastatiini toimet tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioonidele.
Suukaudsed antikoagulandid: kahes kliinilises uuringus, üks normaalsetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiat põdevatel patsientidel, võimendas simvastatiin 20-40 mg ööpäevas mõõdukalt kumariini antikoagulantide toimet; rahvusvahelise normaliseeritud suhtena (INR) teatatud protrombiiniaeg suurenes vabatahtlikel ja uuringupatsientidel vastavalt algtasemelt 1,7 -lt 1,8 -le ja 2,6 -lt 3,4 -le. Väga harva on teatatud kõrgendatud INR -i juhtudest. Patsientidel, keda ravitakse kumariini antikoagulantidega, tuleb enne GOLTOR -ravi alustamist määrata protrombiiniaeg ja piisavalt sageli ravi varases staadiumis, et vältida protrombiiniaja olulisi muutusi. Kui stabiilne protrombiiniaeg on dokumenteeritud, saab protrombiiniaegu jälgida intervallidega, mida tavaliselt soovitatakse kumariini antikoagulante kasutavatele patsientidele. Kui GOLTORi annust muudetakse või manustamine katkestatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Simvastatiinravi ei ole seostatud verejooksu ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei saa antikoagulantravi.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide taset langetavate ravimite katkestamine raseduse ajal peab avaldama ebaolulist mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.
GOLTOR
GOLTOR on raseduse ajal vastunäidustatud. GOLTORi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsed kombineeritud ravis on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).
Simvastatiin
Simvastatiini ohutus rasedatele ei ole tõestatud. Simvastatiiniga rasedatel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Harva on teatatud kaasasündinud väärarengutest pärast emakasisese kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Siiski, prospektiivses analüüsis, milles osales ligikaudu 200 rasedust esimesel trimestril simvastatiini või mõne muu lähedalt seotud HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga, oli kaasasündinud kõrvalekallete esinemissagedus võrreldav üldpopulatsiooniga. See raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada kaasasündinud kõrvalekallete suurenemine 2,5 korda või rohkem kui algväärtus.
Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et kaasasündinud kõrvalekallete esinemissagedus simvastatiini või teiste lähedalt seotud HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega ravitud patsientide järglastel erineb üldpopulatsioonis täheldatust, võib emade ravi simvastatiiniga vähendada mevalonaadi taset lootel, kolesterooli biosünteesi eelkäija. Sel põhjusel ei tohi GOLTORi kasutada rasedatel, rasestuda soovivatel või kahtlustavatel naistel. Ravi GOLTORiga tuleb raseduse ajaks või seni, kuni seda ei ole kindlaks tehtud, peatada et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).
Esetimiib
Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad.
Toitmisaeg
GOLTOR on imetamise ajal vastunäidustatud.Rottidega tehtud uuringud on näidanud, et esetimiib eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas GOLTORi toimeained erituvad rinnapiima (vt lõik 4.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Uuringuid toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud, kuid autojuhtimisel ja masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et on teatatud pearinglusest.
04.8 Kõrvaltoimed
GOLTORi (või esetimiibi ja simvastatiini samaaegset manustamist, mis on samaväärne GOLTORiga) ohutust on kliinilistes uuringutes hinnatud ligikaudu 12 000 patsiendil.
Kõrvaltoimete esinemissagedused on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage ≥ 1/100,
Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati GOLTORiga ravitud patsientidel (N = 2 404) ja sagedamini kui platseeboga (N = 1340).
Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati patsientidel, keda raviti GOLTORiga (N = 9595) ja mille esinemissagedus oli suurem kui statiinidel üks kord manustatuna (N = 8883).
Lapsed (vanuses 10 kuni 17 aastat)
Uuringus, mis viidi läbi heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (n = 248) noorukitega (vanuses 10 kuni 17 aastat), täheldati ALAT ja / või ASAT taseme tõusu (≥ 3 korda üle normi ülemise piiri, järjest) 3% -l (4 patsienti) esetimiibi / simvastatiini rühma patsiendid versus 2% (2 patsienti) simvastatiini monoteraapia rühma patsientidest; CPK väärtuste suurenemise protsent (≥ 10 korda üle normi ülemise piiri) oli vastavalt 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtudest ei ole teatatud.
See uuring ei sobinud harvaesinevate ravimite kõrvaltoimete võrdlemiseks.
Kroonilise neeruhaigusega patsiendid
Südame- ja neerukaitse uuringus (SHARP) (vt lõik 5.1), milles osales üle 9000 patsiendi, keda raviti GOLTOR 10/20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseeboga (n = 4620), olid ohutusprofiilid võrreldavad keskmine jälgimisperiood 4,9 aastat. Selles uuringus registreeriti ainult tõsised kõrvaltoimed ja nende katkestamine mis tahes kõrvaltoimete tõttu. Kõrvaltoimete tõttu katkestamise sagedus oli võrreldav (10,4% GOLTORiga ravitud patsientidel, 9,8% platseebot saanud patsientidel). Müopaatia / rabdomüolüüsi esinemissagedus oli GOLTORiga ravitud patsientidel 0,2% ja platseeboga ravitud patsientidel 0,1%. Transaminaaside aktiivsuse järjestikune tõus (> 3 korda üle normi ülemise piiri) esines 0,7% -l patsientidest. GOLTOR-ravi saanud ja 0,6% platseebot saanud patsientidest Selles uuringus ei täheldatud statistiliselt olulist etteantud kõrvaltoimete, sealhulgas vähi (9,4% GOLTOR, 9,5% platseebo), hepatiidi, koletsüstektoomia ega sapikivitõve või pankreatiidi esinemissageduse suurenemist.
Diagnostilised uuringud
Kombineeritud annustamisuuringutes oli GOLTORiga ravitud patsientidel kliiniliselt oluliste seerumi transaminaaside taseme tõus (ALAT ja / või ASAT ≥ 3 X ULN, järjestikused väärtused) 1,7%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised. Ei olnud seotud kolestaasiga ja naasid pärast ravi lõpetamist või ravikuuri ajal (vt lõik 4.4).
Kliiniliselt olulist KK tõusu (≥ 10 korda üle normi ülemise piiri) täheldati 0,2% -l GOLTORiga ravitud patsientidest.
Turustamisjärgne kogemus
Turuletulekujärgsel kasutamisel koos GOLTORiga või kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel kasutamisel koos ühe üksiku komponendiga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.
Vere ja lümfisüsteemi häired: trombotsütopeenia; aneemia
Närvisüsteemi häired: perifeerne neuropaatia; mälu halvenemine
Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired: köha; hingeldus; interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired: kõhukinnisus; pankreatiit; gastriit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia; multiformne erüteem; ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria, anafülaksia, angioödeem
Lihas -skeleti ja sidekoe kahjustused: lihaskrambid; müopaatia * (sh müosiit); rabdomüolüüs koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma (vt lõik 4.4); tendinopaatia, mõnikord keeruline rebendiga
* Kliinilises uuringus esines müopaatiat sageli patsientidel, keda raviti simvastatiiniga 80 mg ööpäevas, võrreldes patsientidega, keda raviti 20 mg ööpäevas (vastavalt 1,0% vs 0,02%) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Ainevahetus- ja toitumishäired: söögiisu vähenemine
Vaskulaarsed häired: kuumahood hüpertensioon
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: valu
Maksa ja sapiteede häired: hepatiit / ikterus; surmav ja mitte surmaga lõppenud maksapuudulikkus; sapikivitõbi; koletsüstiit
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: erektsioonihäired
Psühhiaatrilised häired: depressioon, unetus
Harva on teatatud näilisest ülitundlikkuse sündroomist, sealhulgas mõnest järgnevast: angioödeem, luupusetaoline sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, suurenenud erütrotsüütide settimise määr, artriit ja artralgia, urtikaaria, valgustundlikkus, palavik, kuumahood, vilistav hingamine ja halb enesetunne.
Uuringud: aluselise fosfataasi taseme tõus; ebanormaalne maksafunktsiooni test.
Statiinide, sealhulgas simvastatiini kasutamisel on teatatud HbA1c ja tühja kõhu glükoosisisalduse suurenemisest.
Turuletulekujärgselt on harva teatatud kognitiivsetest häiretest (nt mälukaotus, unustamine, amneesia, mäluhäired, segasus), mis on seotud statiinide, sh simvastatiini kasutamisega. Aruanded ei olnud üldiselt tõsised ja pöördusid pärast statiinravi lõpetamist, erineva ajaga sümptomite ilmnemisel (1 päev kuni aastad) ja sümptomite taandumisel (mediaan 3 nädalat).
Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
• Unehäired, sealhulgas õudusunenäod
• Seksuaalne düsfunktsioon
• Suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või puudumisest (tühja kõhu veresuhkur ≥ 5,6 mmol / l, KMI> 30 kg / m2, triglütseriidide taseme tõus, anamneesis hüpertensioon).
04.9 Üleannustamine
GOLTOR
Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Esetimiibi (1000 mg / kg) ja simvastatiini (1000 mg / kg) samaaegne manustamine oli hästi talutav ägeda suukaudse toksilisuse uuringutes hiirtel ja rottidel. Nendel loomadel ei täheldatud toksilisuse kliinilisi tunnuseid. Mõlema liigi suukaudne LD50 hinnang oli esetimiib ≥ 1000 mg / kg / simvastatiin ≥ 1000 mg / kg.
Esetimiib
Kliinilistes uuringutes taluti esetimiibi annust 50 mg päevas 15 tervel isikul kuni 14 päeva või 40 mg päevas 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil kuni 56 päeva. Üleannustamise juhtumeid on teatatud vähe; enamik neist ei olnud seotud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei olnud tõsised. Loomadel ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordse suukaudse annuse 5000 mg / kg manustamist rottidel ja hiirtel ning 3000 mg / kg koertel.
Simvastatiin
Üleannustamise juhtumeid on teatatud vähe; maksimaalne võetud annus oli 3,6 g. Kõik patsiendid paranesid ilma tagajärgedeta.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid kombinatsioonis teiste farmakoloogiliste ainetega, mis muudavad lipiidide profiili.
ATC -kood: C10BA02.
GOLTOR (esetimiib / simvastatiin) on lipiidide taset langetav toode, mis pärsib selektiivselt kolesterooli ja sellega seotud taimsete steroolide imendumist soolestikust ning pärsib kolesterooli endogeenset sünteesi.
Toimemehhanism:
GOLTOR
Plasma kolesterool saadakse imendumisest soolest ja endogeensest sünteesist. GOLTOR sisaldab esetimiibi ja simvastatiini, kahte lipiidide taset alandavat ühendit, millel on täiendav toimemehhanism. GOLTOR vähendab üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG), mitte-kõrge tihedusega lipoproteiinide (C-mitte-HDL) kolesterooli kõrgenenud taset ja suurendab kõrge kolesterooli taset tiheduse lipoproteiini (HDL-C) kaudu, mis pärsib topelt kolesterooli imendumist ja sünteesi.
Esetimiib
Esetimiib pärsib kolesterooli imendumist soolestikus. Esetimiib on suukaudselt aktiivne ja selle toimemehhanism erineb teiste kolesterooli alandavate ainete klasside toimest (nt statiinid, sapphappe sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid). Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on sterooli transportija , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), mis vastutab kolesterooli ja fütosteroolide omastamise eest soolestikus.
Esetimiib on lokaliseeritud peensoole harjapiiri tasemel ja pärsib kolesterooli imendumist, põhjustades soolestiku kolesterooli eritumist maksa; statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja need kaks erinevat mehhanismi põhjustavad kolesterooli täiendava vähenemise. Kahenädalases kliinilises uuringus, milles osales 18 hüperkolesteroleemiat põdevat patsienti, pärssis esetimiib platseeboga võrreldes kolesterooli imendumist soolestikust 54%.
Esetimiibi selektiivsuse kolesterooli imendumist pärssimiseks viidi läbi mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C] -kolesterooli imendumist, mõjutamata seejuures triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etinüülöstradiooli imendumist. või rasvlahustuvaid A- ja D-vitamiine.
Simvastatiin
Pärast suukaudset allaneelamist hüdrolüüsitakse simvastatiin, mis on inaktiivne laktoon, maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappe vormiks, millel on tugev inhibeeriv toime HMG-CoA reduktaasile (3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA reduktaas). See ensüüm katalüüsib HMG-CoA muundamist mevalonaadiks, mis on kolesterooli biosünteesi varane ja piirav etapp.
On näidatud, et simvastatiin vähendab nii normaalset kui ka kõrgenenud LDL-C kontsentratsiooni. LDL moodustub väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ja seda kataboliseerib peamiselt kõrge afiinsusega LDL-retseptor. C-VLDL) ja LDL-retseptori indutseerimine, mis viib tootmise vähenemiseni ja LDL-C katabolismi suurenemiseni. Simvastatiinravi ajal väheneb oluliselt ka apolipoproteiin B. Simvastatiin suurendab mõõdukalt ka HDL-kolesterooli ja vähendab plasma TG-d. Nende muutuste tõttu väheneb üldkolesterooli / HDL-C ja LDL-C / C-HDL suhe.
KLIINILISED UURINGUD
Kontrollitud kliinilistes uuringutes vähendas GOLTOR hüperkolesteroleemiaga patsientidel oluliselt üldkolesterooli, LDL-C, Apo B, TG ja mitte-HDL-kolesterooli ning suurendas HDL-kolesterooli.
Primaarne hüperkolesteroleemia
8-nädalases topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus osales 240 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said juba simvastatiini monoteraapiat ja kellel ei õnnestunud riikliku kolesteroolikasvatusprogrammi (NCEP) kohaselt saavutada LDL-C eesmärki (2, 6 kuni 4,1 mmol / l [100 kuni 160 mg / dl sõltuvalt algtaseme omadustest] randomiseeriti saama 10 mg esetimiibi või platseebot lisaks olemasolevale simvastatiinravile. ei olnud saavutanud LDL-kolesterooli algtaset (~ 80%), rohkem patsiente, kes randomiseeriti esetimiibile koos simvastatiiniga, saavutasid uuringu lõpp-punktis LDL-C sihttaseme, võrreldes platseeboga randomiseeritud patsientidega, kes said samaaegselt simvastatiini, vastavalt 76% ja 21,5%.
Samaaegne LDL-kolesterooli taseme langus esetimiibi või platseebo kasutamisel samaaegselt simvastatiiniga oli oluliselt erinev (vastavalt 27% ja 3%).
Lisaks vähendas samaaegselt simvastatiinraviga manustatud esetimiib oluliselt C-, Apo B- ja TG-väärtusi võrreldes platseeboga, mida manustati samaaegselt simvastatiiniga.
24-nädalases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus osales 214 II tüüpi suhkurtõvega patsienti, keda raviti tiasolidiindioonidega (rosiglitasoon ja pioglitasoon) vähemalt 3 kuud ja simvastatiiniga 20 mg vähemalt 6 nädalat, keskmine LDL-kolesterooli tase 2,4 mmol / l (93 mg / dl), randomiseeriti saama kas 40 mg simvastatiini või samaaegselt GOLTOR 10 mg / 20 mg toimeaineid. GOLTOR 10 mg / 20 mg oli oluliselt efektiivsem kui simvastatiini annuse kahekordistamine 40 mg-ni, vähendades veelgi LDL-kolesterooli (vastavalt -21% ja 0%), üldkolesterooli (vastavalt -14% ja -1%), ApoB (vastavalt -14% ja -2%) ja C-mitte-HDL (vastavalt -20% ja -2%), võrreldes 20 mg simvastatiiniga täheldatud vähenemisega. HDL-C ja TG tulemused nende kahe vahel ravirühmad ei erinenud oluliselt ja tulemusi ei mõjutanud tiasolidiindioonidega raviviis.
GOLTORi erinevate tugevuste (10 mg / 10 mg kuni 10 mg / 80 mg / päevas) efektiivsust demonstreeriti 12-nädalases topeltpimedas platseebo-kontrollitud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas kõiki GOLTORi ja kõik sellega seotud simvastatiini annused.
Kui võrrelda patsiente, keda raviti kõigi GOLTORi annustega, kõigi simvastatiini annustega ravitud patsientidega, vähendas GOLTOR oluliselt üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja TG-d (vt tabel 1) ja ka apo B-d (vastavalt -42% ja -29%) , mitte-HDL-C (vastavalt -49% ja -34%) ja C-reaktiivne valk (vastavalt -33% ja -9%). GOLTORi toime HDL-C-le oli sarnane simvastatiiniga täheldatud toimele. Täiendav analüüs näitas, et GOLTOR suurendas oluliselt HDL-C taset võrreldes platseeboga.
Tabel 1
Vastus GOLTORile primaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel
(keskmine muutus% algväärtusest ravi puudumisel b)
a Triglütseriidide puhul keskmine protsentuaalne kõrvalekalle algväärtusest
b Basal - mitte lipiidide taset alandavas ravimravis
c GOLTORi kombineeritud annused (10 / 10-10 / 80) vähendasid märkimisväärselt üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja TG-d võrreldes simvastatiiniga ning suurendasid oluliselt HDL-kolesterooli võrreldes platseeboga.
Sarnaselt kavandatud uuringus olid kõigi lipiidiparameetrite tulemused üldiselt järjepidevad. Nende kahe uuringu kombineeritud analüüsis oli lipiidide vastus GOLTORile sarnane patsientidel, kelle TG tase oli suurem või väiksem kui 200 mg / dl.
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said 10 mg esetimiibi kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiiniga (n = 363) aastat. Uuringu esmane eesmärk oli uurida kombineeritud ravi esetimiibi / simvastatiini mõju unearteri tuunika intima ja paksuse (IMT) paksusele võrreldes ainult simvastatiiniga. Selle markeri mõju ei ole veel tõestatud. Surrogaat kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse puhul.
Esmane tulemusnäitaja, kõigi kuue unearteri segmendi keskmine IMT muutus, ei erinenud kahe ravirühma B-režiimi ultraheli mõõtmiste põhjal oluliselt (p = 0,29). Kui esetimiibi manustati 10 mg kombinatsioonis simvastatiiniga 80 mg või simvastatiiniga 80 mg üksinda, suurenes kaheaastase uuringu kestel intima ja mediaalsete tuunikate paksus vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (esialgse unearteri IMT keskmine väärtus oli Vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).
Esetimiibi 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga vähendas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja TG oluliselt rohkem kui simvastatiin 80 mg. Kahe ravigrupi puhul oli C-HDL-i protsendi tõus sarnane. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsiooniga teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.
GOLTOR sisaldab simvastatiini. Kahes suures platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus Skandinaavia simvastatiini ellujäämise uuring (20-40 mg n = 4444 patsienti) e Südamekaitse uuring (40 mg; N = 20 536 patsienti), hinnati simvastatiinravi toimet patsientidel, kellel on kroonilise südamehaiguse, diabeedi, perifeersete vaskulaarhaiguste, insuldi või muu ajuveresoonkonna haiguse tõttu kõrge koronaarsündmuste risk. Simvastatiinravi on on näidatud, et see vähendab: üldise suremuse riski CHD põhjustatud surmajuhtumite arvu vähendamise kaudu; mittefataalse müokardiinfarkti ja insuldi riski ning koronaar- ja mittekoronaarse revaskularisatsiooni protseduuridega operatsiooni vajadust.
Kolesterooli ja homotsüsteiini täiendava vähendamise efektiivsuse uuringus (SEARCH) hinnati 80 mg simvastatiiniga ravitud ravi versus 20 mg (keskmine jälgimisperiood 6,7 aastat) mõju suurtele vaskulaarsetele sündmustele (MVE; määratletud kui surmav isheemiline süda) haigus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarrevaskularisatsiooniprotseduur, mittefataalne või surmaga lõppev insult või perifeerse revaskularisatsiooni protseduur) 12 064 patsiendil, kellel oli anamneesis müokardiinfarkt. MVE esinemissageduses ei olnud olulist erinevust kahe rühma vahel; simvastatiin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs simvastatiin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88 kuni 1, 01. LDL-kolesterooli absoluutne erinevus kahe rühma vahel uuringu kulg oli 0,35 ± 0,01 mmol / l. Ohutusprofiilid olid kahe ravirühma vahel sarnased, välja arvatud "müopaatia esinemissagedus, mis oli ligikaudu 1,0% simvastatiini 80 mg võrreldes 0,02% -ga patsientidel, keda raviti 20 mg -ga. Ligikaudu pooled neist müopaatia juhtudest esinesid esimese raviaasta jooksul. Müopaatia esinemissagedus oli igal järgneval raviaastal ligikaudu 0,1%.
On näidatud, et GOLTOR vähendab krooniliste neeruhaigustega patsientidel suuri kardiovaskulaarseid sündmusi; siiski ei ole lõplikult kindlaks tehtud GOLTORi kasulikkuse suurenemist kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suhtes võrreldes simvastatiini puhul näidatuga.
Kliinilised uuringud lastel (vanuses 10 kuni 17 aastat)
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus osales 142 poissi (II astme Tanneri staadium ja kõrgem) ja 106 menstruatsioonijärgset tüdrukut vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (IF heterosügootne) ja algtaseme LDL-C väärtused vahemikus 4,1 kuni 10,4 mmol / l randomiseeriti 10 mg esetimiibile, mida manustati koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) 6 nädala jooksul, esetimiibi ja 40 mg simvastatiiniga -manustatud või simvastatiin 40 mg üksinda järgmise 27 nädala jooksul ning seejärel esetimiib ja simvastatiin (10 mg, 20 mg või 40 mg) koos avatud nädala jooksul 20 nädala jooksul.
6. nädalal vähendas esetimiibi manustamine koos simvastatiiniga (kõik annused) oluliselt üldkolesterooli (38% vs 26%), LDL-kolesterooli (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) ja HDL-C (47% vs 33%) võrreldes ainult simvastatiiniga (kõik annused). TG ja HDL-C kahe ravigrupi tulemused olid sarnased (vastavalt -17% vs -12% ja +7% vs +6% 33. nädalal olid tulemused kooskõlas 6. nädala tulemustega ning oluliselt rohkem patsiente, kes said esetimiibi ja 40 mg simvastatiini (62%), saavutasid ideaalse ravieesmärgi vastavalt NCEP AAP -le (
Esetimiibi ohutust ja efektiivsust koos simvastatiini annustega üle 40 mg ööpäevas ei ole uuritud 10 ... 17-aastastel lastel. Efektiivsust ei ole uuritud alla 17-aastastel patsientidel. Pikaajaline ravi esetimiibiga haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (homosügootne IF)
12-nädalane topeltpime randomiseeritud uuring viidi läbi patsientidel, kellel oli homosügootse IF kliiniline ja / või genotüüpne diagnoos. Analüüsiti patsientide alarühma (n = 14) andmeid, keda raviti algtasemel 40 mg simvastatiiniga. Simvastatiini annuse suurendamine 40 mg-lt 80 mg-le (n = 5) põhjustas LDL-kolesterooli taseme languse 13% võrreldes algväärtusega võrreldes 40 mg simvastatiiniga. Esetimiibi ja simvastatiini samaaegne manustamine samaväärselt GOLTORiga (10 mg / 40 mg ja 10 mg) / 80 mg kombineeritult, n = 9) põhjustas LDL-kolesterooli taseme languse 23% võrreldes algtasemega võrreldes 40 mg simvastatiiniga. Patsientidel, keda manustati koos esetimiibi ja simvastatiiniga, mis on samaväärne GOLTORiga (10 mg / 80 mg mg, n = 5) ), vähenes LDL-kolesterooli sisaldus 29% võrreldes algväärtusega võrreldes simvastatiini 40 mg annusega.
Suurte vaskulaarsete sündmuste ennetamine kroonilise neeruhaiguse (CKD) korral
Südame- ja neerukaitse uuring (SHARP) oli rahvusvaheline, randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpimeuuring, milles osales 9438 kroonilise neeruhaigusega patsienti, kellest kolmandik oli esialgu dialüüsis. Kokku määrati 4650 patsienti GOLTOR 10/20 ja 4620 platseebot ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat ja 63% olid meessoost, 72% kaukaasia päritolu, 23% diabeediga ning dialüüsi mitte saanud patsientide keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 26,5 ml / min / 1,73 m2. lipiididel põhineva uuringu kaasamise kriteerium puudub. Keskmine LDL-kolesterooli algväärtus oli 108 mg / dl. Ühe aasta pärast, sh patsiendid, kes enam uuringuravimeid ei kasutanud, vähenes LDL-kolesterooli sisaldus 26% võrreldes platseeboga 20 mg simvastatiiniga ja 38% võrra % GOLTOR 10/20 mg.
SHARP-protokollis täpsustatud esmane võrdlus oli "kavatsus ravida" suurte veresoonte sündmuste "analüüsi (MVE; määratletud kui mitte-surmav müokardiinfarkt või südame surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooniprotseduur) ainult neil patsientidel, kes olid esialgu randomiseeritud GOLTOR (n = 4 193) või platseeborühma (n = 4 191) rühmadesse. Sekundaarsed analüüsid hõlmasid sama komposiiti, mida analüüsiti kogu randomiseeritud kohordi kohta (uuringu algväärtus või 1 aasta) GOLTOR (n = 4650) või platseebo (n = 4620) samuti selle komposiidi komponente.
Esmane tulemusnäitaja analüüs näitas, et GOLTOR vähendas märkimisväärselt suurte veresoonkonnahäirete riski (749 sündmusega patsienti platseeborühmas ja 639 GOLTORi rühmas), vähendades suhtelist riski 16% (p = 0,001).
Selle uuringu ülesehitus ei võimaldanud aga ühekomponendilise esetimiibi eraldi panust efektiivsusse, et oluliselt vähendada suurte vaskulaarsete sündmuste riski kroonilise neeruhaigusega patsientidel.
Kõigi randomiseeritud patsientide MVE üksikud komponendid on toodud tabelis 2. GOLTOR vähendas oluliselt insuldi ja igasuguse revaskularisatsiooni riski, ilma oluliste arvuliste erinevusteta GOLTORi kasuks mittefataalse müokardiinfarkti ja südame surma korral.
Tabel 2
Peamised vaskulaarsed sündmused ravirühmade kaupa kõigil SHARPa randomiseeritud patsientidel
a analüüs eesmärgiga ravida kõiki SHARP -i patsiente, kes randomiseeriti GOLTOR -i või platseeboga algul või 1 aasta pärast
b MAE; määratletud kui mittesurmav müokardiinfarkt, koronaarsurm, mitteheemorraagiline insult või mis tahes revaskularisatsioon
GOLTORiga saavutatud LDL-kolesterooli absoluutne vähenemine oli madalam LDL-C algtasemega patsientidel (
Aordi stenoos
Simvastatiin ja esetimiib aordi stenoosi raviks (SEAS) oli mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrollitud uuring, mille keskmine kestus oli 4,4 aastat ja milles osales 1873 asümptomaatilise aordi stenoosiga (AS) patsienti, mis oli dokumenteeritud aordivoolu tippkiiruse järgi Doppler vahemikus 2,5 kuni 4,0 m / s. Registreeriti ainult patsiente, kellele statiinravi ei peetud vajalikuks aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste riski vähendamiseks. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1: 1 platseebo või esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 40 mg päevas koosmanustamiseks.
Esmane tulemusnäitaja oli suurte kardiovaskulaarsete sündmuste (MCE) kombinatsioon, mis koosnes kardiovaskulaarsest surmast, aordiklapi kirurgilisest asendamisest (AVR), AS progresseerumisest tingitud kongestiivsest südamepuudulikkusest (CHF), mittefataalsest müokardiinfarktist, koronaararteri šunteerimisest (CABG) )), perkutaanne koronaarne sekkumine (PCI), haiglaravi ebastabiilse stenokardia ja mittehemorraagilise insuldi tõttu. Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja sündmuste kategooriate alamhulgad.
Võrreldes platseeboga ei vähendanud esetimiib / simvastatiin 10/40 mg MCE riski oluliselt. Esmane tulemus ilmnes 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi / simvastatiini rühmas ja 355 patsiendil (38,2%) platseeborühmas (riskisuhe esetimiibi / simvastatiini rühmas 0,96; usaldusvahemik 95%, 0,83 ... 1,12). p = 0,59) Aordiklapi asendamine teostati 267 patsiendil (28,3%) esetimiibi / simvastatiini rühmas ja 278 patsiendil (29,9%) platseeborühmas (riskisuhe 1,00; 95%CI, 0,84 ... 1,18; p = 0,97) Esetimiibi / simvastatiini rühmas esines vähem isheemilisi kardiovaskulaarseid sündmusi (n = 148) võrreldes platseeborühmaga (n = 187) (riskisuhe, 0,78; 95% CI, 0,63 ... 0,97; p = 0,02), peamiselt väiksemale arvule patsientidele olid nad läbinud koronaararterite šunteerimise.
Vähk esines sagedamini esetimiibi / simvastatiini rühmas (105 versus 70, p = 0,01). Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus on ebakindel, kuna suuremas SHARP -uuringus ei erinenud igat tüüpi vähiga patsientide koguarv (438 esetimiibi / simvastatiini rühmas ja 439 platseeborühmas) ning seetõttu ei olnud SEAS -i tulemus erinev. uuringut ei suutnud SHARP kinnitada.
05.2 Farmakokineetilised omadused
Esetimiibi ja simvastatiini samaaegsel manustamisel ei täheldatud olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.
Imendumine :
GOLTOR
GOLTOR on bioekvivalentne esetimiibi ja simvastatiini samaaegsele manustamisele.
Esetimiib
Pärast suukaudset manustamist imendub esetimiib kiiresti ja ulatuslikult konjugeerituna farmakoloogiliselt aktiivse fenoolglükuroniidiga (esetimiib-glükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna ühend on süstimiseks sobivas vesikeskkonnas praktiliselt lahustumatu.
Samaaegne toidu manustamine (kõrge rasvasisaldusega või rasvata toidud) ei mõjutanud esetimiibi suukaudset biosaadavust 10 mg tablettidena.
Simvastatiin
Aktiivse a -hüdroksühappe kättesaadavus süsteemsesse vereringesse pärast simvastatiini suukaudset manustamist leiti olevat alla 5% annusest, mis on kooskõlas ulatusliku maksa esmase läbimise ekstraheerimisega. -hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti.
Simvastatiini manustamine vahetult enne tavalist sööki võrreldes tühja kõhuga ei muutnud nii üld- kui ka aktiivsete inhibiitorite plasmaprofiile.
Levitamine :
Esetimiib
Esetimiib ja esetimiib-glükuroniid seonduvad vastavalt 99,7% ja 88-92% inimese plasmavalkudega.
Simvastatiin
Nii simvastatiin kui ka a -hüdroksühape seonduvad inimese plasmavalkudega (95%).
Simvastatiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetika ei näidanud ravimi akumuleerumist pärast mitme annuse manustamist. Kõigis ülaltoodud farmakokineetilistes uuringutes täheldati inhibiitorite maksimaalset kontsentratsiooni 1,3 ... 2,4 tundi pärast manustamist.
Biotransformatsioon :
Esetimiib
Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidkonjugatsiooni (II faasi reaktsioon) kaudu, seejärel eritub sapiga. Kõigil hinnatud liikidel täheldati minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon). Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised ravimitest pärinevad ühendid, mida leidub plasmas, moodustades vastavalt ligikaudu 10–20% ja 80–90% kogu plasmas leiduvast ravimist. Nii esetimiib kui ka esetimiibglükuroniid erituvad aeglaselt plasmast tõenditega. Esetimiibi ja esetimiib-glükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.
Simvastatiin
Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis hüdrolüüsub kiiresti in vivo vastavas a -hüdroksühappes, mis on tugev HMG -CoA reduktaasi inhibiitor Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas; hüdrolüüsi kiirus inimese plasmas on väga aeglane.
Inimestel imendub simvastatiin hästi ja ekstraheeritakse kiiresti maksas esmakordselt. Ekstraheerimine maksas sõltub maksa verevoolust. Maks on selle peamine toimekoht, millele järgneb samaväärsete ainete sapiga eritumine. Seetõttu on aktiivse ravimi kättesaadavus süsteemses vereringes madal.
Pärast a -hüdroksühappe metaboliidi intravenoosset manustamist oli selle keskmine poolväärtusaeg 1,9 tundi.
Elimineerimine :
Esetimiib
Pärast 14C esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele moodustas kogu esetimiib ligikaudu 93% kogu plasma radioaktiivsusest. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti väljaheites ja uriinis vastavalt 10-päevase proovivõtuperioodi jooksul. 48 tunni pärast ei leitud plasmas radioaktiivsust.
Simvastatiin
Simvastatiinhape transporditakse aktiivselt hepatotsüütidesse kandja OATP1B1 kaudu.
Pärast simvastatiini suukaudse annuse manustamist inimesele eritus 13% radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega 96 tunni jooksul. Väljaheites leiduv kogus tähistab samaväärseid aineid, mis erituvad sapiga, samuti imendumata ravimit. Pärast a -hüdroksühappe metaboliidi intravenoosset manustamist eritus inhibiitoritena uriiniga ainult keskmiselt 0,3% intravenoossest annusest.
Eripopulatsioonid:
Pediaatrilised patsiendid
Esetimiibi imendumine ja metabolism on lastel ja noorukitel (10 ... 18 -aastased) ning täiskasvanutel sarnane. Esetimiibi koguhulga põhjal ei ole noorukite ja täiskasvanute vahel farmakokineetilisi erinevusi Farmakokineetilised andmed lastel esineva sitosterolemia kohta (vt lõik 4.2).
Eakad patsiendid
Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) ligikaudu kaks korda kõrgem kui noortel (18–45-aastased). LDL-kolesterooli taseme langus ja ohutusprofiil on võrreldavad esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate isikute vahel (vt lõik 4.2). ).
Maksapuudulikkus
Pärast esetimiibi ühekordse 10 mg annuse manustamist suurenes kogu esetimiibi keskmine kõvera alune pindala (AUC) kerge maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh skoor 5 või 6) ligikaudu 1,7 korda, võrreldes tervete isikutega. Mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh skoor 7 ... 9) 14-päevase mitmekordse annuse (10 mg / päevas) uuringus suurenes esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 4 korda päevas 1 ja 14. päeval võrreldes tervete isikutega. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh skoor> 9) on suurenenud esetimiibi ekspositsiooni tundmatu toime, ei soovitata neil patsientidel esetimiibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Neerupuudulikkus
Esetimiib
Pärast esetimiibi ühekordset 10 mg annust raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine CrCl ≤30 ml / min) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda võrreldes tervete isikutega. (N = 9), (vt lõik 4.2).
Selle uuringu täiendaval patsiendil (neeru siirdamise järgselt ja mitme ravimiga, sealhulgas tsüklosporiiniga ravitud patsiendil) oli 12-kordne "kokkupuude" kogu esetimiibiga.
Simvastatiin
Uuringus raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens) patsientidega
Seks
Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on naistel veidi suurem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-kolesterooli taseme langus ja ohutusprofiil on võrreldavad esetimiibiga ravitud meeste ja naiste vahel.
SLCO1B1 polümorfism
SLCO1B1 geeni c. homosügootsed kandjad (CC) võrreldes patsientidega, kellel on kõige tavalisem genotüüp (TT) .C -alleeli esinemissagedus on Euroopa populatsioonis 18%. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on suurenenud kokkupuude simvastatiinhappega, mis võib suurendada rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.4).
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
GOLTOR
Esetimiibi ja simvastatiini samaaegse manustamise uuringutes täheldati toksilisi toimeid, mis olid tavaliselt seotud statiinidega. Mõned toksilised toimed olid tugevamad kui need, mida täheldati ainult statiinravi korral. Selle põhjuseks on farmakokineetilised ja / või farmakodünaamilised koostoimed samaaegsel manustamisel. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei esinenud. Müopaatia episoode esines rottidel alles pärast kokkupuudet inimeste terapeutilistest annustest mitu korda suuremate annustega (simvastatiini AUC tase ligikaudu 20 korda ja aktiivse metaboliidi AUC 1800 korda). Puudusid tõendid selle kohta, et esetimiibi samaaegne manustamine oleks mõjutanud simvastatiini müotoksilist potentsiaali.
Koertel, keda manustati koos esetimiibi ja statiinidega, väikese ekspositsiooni korral (sapijuha hüperplaasia, pigmendi kogunemine, mononukleaarsete rakkude infiltratsioon ja väikesed hepatotsüüdid). Need muutused ei muutunud pikaajaliste kuni 14 -kuuliste annuste kasutamisel. Pärast kokkupuute katkestamist täheldati maksatesti tulemuste üldist taastumist. Need andmed on kooskõlas nendega, mida on kirjeldatud HMG-CoA inhibiitorite puhul, või seostatakse uuritud koerte väga madala kolesteroolitasemega.
Esetimiibi ja simvastatiini samaaegne manustamine ei olnud rottidel teratogeenne. Tiinetel emasküülikutel on täheldatud piiratud arvu skeleti deformatsioone (sabalülide sulandumine, sabalülide vähenenud arv).
Esseede seerias in vivo Ja in vitro Esetimiib, manustatuna üksi või koos simvastatiiniga, ei näidanud genotoksilist potentsiaali.
Esetimiib
Kroonilise toksilisusega loomkatsetes esetimiibiga ei leitud toksilisi toimeid sihtorganitel.Koertel, keda raviti 4 nädalat esetimiibiga (≥ 0,03 mg / kg / päevas), suurenes kolesterooli kontsentratsioon sapis 2,5–3,5 korda. Kuid üheaastases koerte uuringus, mida raviti annustega kuni 300 mg / kg ööpäevas, ei täheldatud sapikivitõve esinemissageduse või muude hepatobiliaarsete toimete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete kliiniline väärtus inimestele on teadmata. Ei saa välistada esetimiibi terapeutilise kasutamisega seotud litogeneesi riski.
Esetimiibi pikaajalised kartsinogeensuse testid olid negatiivsed.
Esetimiib ei mõjutanud rottide viljakust kummalgi sool, rottidel ega küülikutel ei leitud teratogeensust ega muutunud enne- ega postnataalset arengut. Esetimiib ületas platsentaarbarjääri emaste rottide ja tiinete küülikute puhul, kes said korduvaid 1000 mg annuseid. kg / päevas.
Simvastatiin
Farmakodünaamika, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeneesi tavapäraste loomkatsete põhjal ei ole patsiendile muid riske peale nende, mida oodatakse farmakoloogilise mehhanismi alusel. Maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel rottidel ja küülikutel ei põhjustanud simvastatiin loote väärarenguid ega mõjutanud fertiilsust, reproduktiivfunktsiooni ega vastsündinu arengut.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Butüülhüdroksüanisool
Sidrunhappe monohüdraat
Kroskarmelloosnaatrium
Hüpromelloos
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Mikrokristalne tselluloos
Propüülgallaat
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
2 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.
Blister: Hoida originaalpakendis, et kaitsta ravimit valguse ja niiskuse eest.
Pudelid: Hoida pudel tihedalt suletuna, et kaitsta ravimit valguse ja niiskuse eest.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg ja 10 mg / 40 mg
Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel lastekindla polüpropüleenist korgi ja kuivatusaine ränigeeliga, mis on suletud spetsiaalse vahelehega ja sisaldab 100 tabletti.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / alumiiniumpolüamiid blister, mis on keevitatud alumiiniumfooliumiga, kasutades vinüülvaiku. Tabletid saab välja tõmmata, vajutades kilekotti Pakendis 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, mitmepakend, mis sisaldab 98 (2 karpi 49), 100 või 300 tabletti.
PVC / alumiiniumpolüamiidist üheannuseline blister, mis on keevitatud vinüülvaigu abil alumiiniumfooliumiga. Tabletid saab plastikust taskule vajutades välja tõmmata Pakendis 30, 50, 100 või 300 tabletti.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Läbipaistmatu polüklorotrifluoroetüleen / PVC blister, mis on suletud vinüülvaiguga alumiiniumfooliumile. Tabletid saab välja tõmmata, vajutades kilekotile Pakendis 90 tabletti.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg ja 10 mg / 80 mg
Läbipaistmatu polüklorotrifluoroetüleen / PVC blister, mis on suletud vinüülvaiguga alumiiniumfooliumile. Tabletid saab välja tõmmata, vajutades kilekotti.Pakendis 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 või 300 tabletti.
Üheannuseline polüklorotrifluoroetüleen / PVC blister, mis on suletud vinüülvaiguga alumiiniumfooliumile. Tabletid saab plastikust taskule vajutades välja tõmmata Pakendis 30, 50, 100 või 300 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Ei mingeid erijuhiseid.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
LISA PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Rooma
Müüja edasimüüja:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Pontina kaudu 30 400 km
00040 Pomezia (RM)
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
100 tabletti pudelis 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 tabletti blisterpakendis 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 tabletti blisterpakendites 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 tabletti 10 mg / 10 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678124
50 tabletti 10 mg / 10 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678136
100 tabletti 10 mg / 10 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678148
300 tabletti 10 mg / 10 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678163
100 tabletti pudelis 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 tabletti blisterpakendites 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 tabletti 10 mg / 20 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678276
50 tabletti 10 mg / 20 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678288
100 tabletti 10 mg / 20 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678290
300 tabletti 10 mg / 20 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678302
100 tabletti pudelis 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 tabletti blisterpakendites 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 tabletti 10 mg / 40 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678427
50 tabletti 10 mg / 40 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678439
100 tabletti 10 mg / 40 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678441
300 tabletti 10 mg / 40 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678454
7 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 tabletti blisterpakendis 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 tabletti blisterpakendites 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 tabletti 10 mg / 80 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678567
50 tabletti 10 mg / 80 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678579
100 tabletti 10 mg / 80 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678581
300 tabletti 10 mg / 80 mg üheannuselistes blistrites AIC n. 036678593
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: august 2005
Viimane uuendamiskuupäev: veebruar 2010
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Märts 2015
.jpg)
