Hetke epidemioloogilised andmed ütlevad, et: SARS-CoV-2 esineb üle 200 maailma riigis, ligikaudu 113 miljonit inimest on haigestunud COVID-19-sse kogu maailmas (veebruar 2021) ja neist 2,5 miljonit suri.
SARS-CoV-2 on viirus, mis mõjutab peamiselt hingamisteid, põhjustades selliseid sümptomeid nagu köha, külm, palavik ja raskematel juhtudel hingamisraskused; mõnikord aga võib see esile kutsuda ka süsteemse põletiku, põhjustades sepsise, südamepuudulikkuse ja mitme organi talitlushäireid.
SARS-CoV-2 nakkus on eriti ohtlik üle 60-aastastele isikutele, neile, kellel on kroonilised haigused (nt diabeet, koronaararterite haigus) ja inimestele, kes saavad ravi immuunsüsteemi pärssivate ravimitega (nt keemiaravi, immunosupressandid).
Selle artikli eesmärk on analüüsida SARS-CoV-2 struktuuri, genoomi ja valke ning anda põhiteavet viiruse patogeneesi kohta.
Lisateabe saamiseks: SARS-CoV-2: kuidas esimesi sümptomeid ära tunda ja mida teha , SARS-CoV-2 on positiivne üheahelaline RNA viirus koos perikapsiidiga (või ümbrik).
Perikapsiid on teatud tüüpi ümbrik, mis on paigutatud mõne viiruse kapsiidi ümber; see koosneb fosfolipiididest ja glükoproteiinidest.
SARS-CoV-2 genoom koosneb 29 881 lämmastikalusest, mis kodeerib 9860 aminohapet.
See genoom on jagatud struktuurvalkude geenideks ja mittestruktuursete valkude geenideks.
Struktuurvalgu geenid kodeerivad teravikvalku (lühendatult S), perikapsiidvalku (lühendist E, ümbrikust), membraanvalku (lühendatult M) ja nukleokapsiidvalku (lühendatult N).
Nagu nimigi ütleb, moodustavad struktuurvalgud SARS-CoV-2 struktuuri.
Mittestruktuursete valkude geenid aga kodeerivad valke, nagu proteaas, mis sarnaneb 3-kümotrüpsiiniga, proteaas, mis sarnaneb papaiiniga, või RNA-st sõltuv RNA polümeraas, mille funktsioonid on replikatsiooniprotsesside reguleerimine ja juhtimine. Ja viiruse kokkupanek.
Allpool on toodud üksikute struktuurvalkude kirjeldus, keskendudes S-valgule ja mittestruktuursetele valkudele.
Kas teadsite, et ...
SARS-CoV-2 jagab ligikaudu 82% oma genoomist koronaviirustega SARS-CoV (SARS-i eest vastutav) ja MERS-CoV (vastutab Lähis-Ida respiratoorse sündroomi eest).
Lisateabe saamiseks: Koroonaviirus: mis need on? krooni välimus (siit ka termin "koroonaviirus").
Teravik kaalub 180-200 kDa (loe kiloDalton) ja koosneb 1273 aminohappest.
Spike koosneb kahest peamisest aminohappe komponendist, mida nimetatakse S1 subühikuteks (14-685) ja S2 subühikuteks (686-1,273):
- Alamühikus S1 on aminohappejärjestus, mida tuntakse RBD -na (ingliskeelne lühend "Retseptori siduv domeen", st retseptorit siduv domeen), mis on hädavajalik viiruse sidumiseks peremeesraku (st inimese) rakkudega.
- Seevastu S2 subühik on aminohappejärjestuste (liitpeptiid, HR1, HR2, transmembraanne domeen ja tsütoplasmaatiline domeen) koht, mille lõplik ülesanne on soodustada viiruse sulandumist ja sisenemist peremeesrakkudesse.
Oma loomulikus olekus (st kui viirus ei nakata kedagi) on teravik mitteaktiivse prekursori kujul.Kui viirus satub potentsiaalse nakatunud organismi juurde, lülitub see aga kohe aktiivsele vormile: sihtrakkude proteaasid käivitavad aktiveerimisprotsessi (seega aktiveerib see peremees ise!), Mis "murrab" " ora ja moodustavad S1 ja S2 allüksused.
Kuidas SARS-CoV-2 teravik toimib
SARS-CoV-2 piikvalgu toimimine on keeruline; kõnealuse artikli eesmärk on seda võimalikult lihtsustada, et see oleks lugejatele arusaadav.
Piikvalk on peremeesinfektsiooni protsessi käivitamiseks hädavajalik; teisisõnu, see on relv, mida uudne koroonaviirus kasutab COVID-19 nime all tuntud nakkuse tekitamiseks.
Teravdatud nakkusprotsessi võib jagada kahte etappi:
- Seondumine peremeesrakuga. See on faas, milles viirus ründab ja seob end organismi rakkudega, mida see seejärel nakatab.
- Viiruse membraani (peamiselt viiruse) sulandumine peremeesraku membraaniga. See on faas, mis võimaldab viirusel tungida rünnatud organismi rakkudesse ja levitada seal oma genoomi.
Seondumine peremeesrakkudega
Teravik seondub peremeesrakkudega S1 subühiku RBD järjestuse kaudu.
Teaduslikud uuringud on täheldanud, et RBD järjestus seondub peremeesrakkudega "interaktsiooni teel rakkude endi plasmamembraani pinnale asetatud ACE2 retseptoriga".
ACE2 on ensüüm ja on homoloogne angiotensiini 1-9 muundamise eest vastutava valgu ACE-ga.
Inimestel leidub ACE2 peamiselt selliste organite nagu kopsud, sooled, süda ja neerud rakkude plasmamembraani pinnal.
Kui S1 subühik on seotud ACE2 -ga, hakkab S -valk konformatsiooni muutma; see sündmus soodustab fusioonifaasi ja viiruse sisenemist peremeesrakku.
Seondumine ACE2-ga ja sellest tulenev konformatsioonimuutus on kaks põhiaspekti SARS-CoV-2 vastase vaktsiini realiseerimisel ning peremeesorganismi rakendatud antigeensuse ja immuunvastuse mehhanismide mõistmisel.
Siiski tuleb arvestada probleemiga: S1 subühiku ja eriti RBD järjestuse mutatsioonid võivad muuta konformatsioonimuutuste kujunemise viisi; järelikult võib see mõjutada antigeenseid omadusi ja efektiivsuse vaktsiine (õppida teema kohta rohkem, soovitame lugeda artiklit, mis on pühendatud SARS-CoV-2 variantidele).
Host Cell Fusion
Terav valk sulandab viiruse peremeesrakku S2 alaühiku aminohappejärjestuste kaudu.
Viiruse sulandumisprotsess toimub valgu S konformatsioonilise muutuse lainel, mis on põhjustatud RBD ja peremees -ACE2 retseptori vahelise sideme tõttu: muutus ora konformatsioonis viib viiruse membraani peremeesraku plasmamembraanile lähemale , kuni interaktsioonini, membraanide sulandumiseni ja lõpuks nakatava viiruse inkorporeerimiseni.
Kui viiruse genoom on peremeesrakus sees, alustab viirus replikatsiooni ja nakkusprotsessi võib lugeda lõppenuks.
Lisateabe saamiseks: Spike Protein Mutations: SARS-CoV-2 Variants küps, selle nukleiinhape (DNA või RNA) on suletud valgukapslisse, mida nimetatakse kapsiidiks.Sellega seotud uuringud on näidanud, et SARS-CoV-2 valk E on viroporiin, mis peremeesrakku sattudes lokaliseerub Golgi aparaadi ja endoplasmaatilise retikulumi membraanil, et hõlbustada kokkupanemist ja vabastamist virionidest.
Viroporiin on viiruse valk, mis toimib peremeesrakkudes membraanikanalina.
SARS-CoV-2 valk E on väga sarnane SARS-CoV valguga, kuid sellel on mõningaid erinevusi MERS-CoV omast.
viiruslik, mida nimetatakse proteaasideks ja mida viirus toodab varakult; need proteaasid hoolitsevad polüproteiinide "lõikamise" eest täpsetes punktides, et saada üksikuid mittestruktuurseid valke.
Polüproteiinistrateegia (millest on saadud väiksemad valgud) on viiruste seas väga levinud.
Huvitav on märkida, et enne lõikamistööd on endiselt polüproteiinide hulka kuuluvad valgud mitteaktiivsed, mittefunktsionaalsed; nad muutuvad funktsionaalseks alles pärast proteaaside sekkumist ja nende lõhustumist peamiste aminohapete ahelate suhtes.
SARS-CoV-2 mittestruktuursete valkude põhiülesanne on tegeleda viiruse RNA transkriptsiooni ja replikatsiooniga.
Siiski tuleb märkida, et need valgud osalevad ka viiruse patogeneesis.
SARS-CoV-2 proteaas
Kaks SARS-CoV-2 jaoks olulist mittestruktuurset valku on kahtlemata proteaasid, mis tegelevad polüproteiinide "lõikamisega" ja moodustavad viiruse RNA transkriptsiooniks ja replikatsiooniks kasulikud valgud.
Neid proteaase tuntakse kui 3-kümotrüpsiinitaolisi proteaase (lühendatult 3CLpro) ja papaiinisarnaseid proteaase (lühendatud kui PLpro).
Arvestades, et nende tekitatud valgud aitavad seejärel peremeesorganismis infektsiooni levitada, kujutavad kõnealused proteaasid huvitavat farmakoloogilist sihtmärki.
RNA RNA-sõltuv polümeraas
RNA-sõltuv RNA polümeraas on SARS-CoV-2 mittestruktuurne valk, mis on hädavajalik uutele virionidele mõeldud viiruse genoomi replikatsiooniks.
See mittestruktuurne valk kujutab endast ka atraktiivset farmakoloogilist sihtmärki.
peremeesorganismi ja kasutab neid oma genoomi transleerimiseks RNA -ks ja valkude loomiseks, mis on vajalikud sama geneetilise materjali replikatsiooniks ja uute virioonide kokkupanemiseks.Ülaltoodu põhjal kuulub viiruse RNA transkriptsiooni ja replikatsiooni võtmeroll mittestruktuursetele valkudele.
Viiruse genoomi transkriptsiooni ja replikatsiooniga hakkab SARS-CoV-2 peremeesorganismis levima, algatades tegeliku nakkushaiguse.
Selles faasis toimib viirus peremeesorganismile nii tsütosidse toimega (st see, mis tapab rakke) kui ka immuunsüsteemi vahendatud mehhanismidega.
Tsütotsüütilise aktiivsuse osas näitavad tõendid, et SARS-CoV-2 kutsub esile apoptoosi (rakusurma) ja rakkude lüüsi; täpsemalt on selgunud, et viirus tekitab nakatunud rakus süntsüüti ja põhjustab rakkude rebenemist. " , pärast replikatsiooni.
Immuunsüsteemi vahendatud mehhanismide osas on uuringud näidanud, et SARS-CoV-2 hõlmab nii kaasasündinud kui ka adaptiivset immuunsüsteemi (antikehad ja T-lümfotsüüdid).
Miks on SARS-CoV-2 nakkavam kui SARS-koroonaviirus?
SARS-CoV, SARS-i eest vastutav koroonaviirus, tungib ka peremeesrakkudesse, kasutades ära RBD ja hingamisteede rakkudel esineva ACE2 retseptori vahelist koostoimet.
Siiski on seda tüüpi sidumise ja SARS-CoV-2 poolt seonduva vahel oluline erinevus: COVID-19 eest vastutava koroonaviiruse RBD järjestusel on ACE2 suhtes palju suurem afiinsus ja see seostub sellega palju tõhusamalt. , mille tulemuseks on peremeesrakkude invasiooniprotsessis palju tõhusam.
Sellega seotud teaduslikud uuringud on näidanud, et ülalkirjeldatud interaktsiooni erinevus tuleneb SARS-CoV RBD ja SARS-CoV-2 RBD erinevast aminohapete koostisest; eriti on kaks aminohappe piirkonda, millel on olulised erinevused.
See afiinsuse erinevus selgitab mitmeid aspekte:
- Põhjus, miks SARS-CoV-2 R0 on kõrgem kui SARS-CoV;
- Põhjus, et ravimid ja vaktsiinid, mis olid suunatud SARS-CoV RBD järjestusele ja tundusid olevat tõhusad, ei sobi SARS-CoV-2 vastu.
Mis on R0?
Tuntud ka kui "baasreproduktsiooni number", R0 tähistab iga nakatunud isiku poolt sekundaarsete infektsioonide keskmist arvu täielikult vastuvõtlikus populatsioonis (st mitte kunagi kokkupuutel uue tekkiva patogeeniga).
See parameeter mõõdab nakkushaiguse võimalikku edasikandumist.
Põletikku soodustavad tsütokiinid tekivad immuunsüsteemi teatud rakkude aktiivsusest.
Normaalsetes tingimustes reguleerivad nad immuunvastust, põletikku ja vereloomet.
Lisaks on kliinilised andmed ja muud uuringud näidanud, et põletikku soodustavate tsütokiinide ületootmine, mida täheldati raske SARS-CoV-2 nakkuse korral, võib levida teistesse elunditesse (nt südamesse), põhjustades nende talitlushäireid ja mõjutades hüübimist protsessid, mis põhjustavad trombi teket.
Kui SARS-CoV-2 käivitab põletikku soodustavate tsütokiinide ulatusliku ületootmise, nimetavad eksperdid seda nähtust kui "tsütokiini tormi sündroomi".
-quali-sono-e-malattie-associate.jpg)
