Xeloda - pakendi infoleht

Näidustused Vastunäidustused Ettevaatusabinõud kasutamisel Koostoimed Hoiatused Annustamine ja kasutusviis Üleannustamine Kõrvaltoimed Kõlblikkusaeg ja säilitamine Koostis ja ravimvorm

Toimeained: kapetsitabiin

Xeloda 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Xeloda pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:

• Xeloda 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
• Xeloda 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Miks Xelodat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?

Xeloda kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütostaatilisteks ravimiteks ja mis peatavad vähirakkude kasvu. Xeloda sisaldab 150 mg kapetsitabiini, mis iseenesest ei ole tsütostaatiline ravim. Alles pärast organismi imendumist muundatakse see aktiivseks vähivastaseks ravimiks (kasvajakoes suuremal määral kui normaalsetes kudedes).

Arstid määravad Xeloda käärsoole-, pärasoole-, mao- või rinnavähi raviks. Samuti on Xeloda ette nähtud, et vältida uue käärsoolevähi teket pärast kasvaja täielikku kirurgilist eemaldamist.

Xelodat võib kasutada üksi või koos teiste ravimitega.

Vastunäidustused Kui Xelodat ei tohi kasutada

Ärge võtke Xelodat:

• kui olete kapetsitabiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Te peaksite oma arstile rääkima, kui teate, et olete selle ravimi suhtes allergiline või kui te reageerite liiga palju.
• kui teil on varem olnud tõsine reaktsioon fluoropürimidiinravile (vähivastaste ravimite rühm nagu fluorouratsiil),
• kui te olete rase või toidate last rinnaga,
• kui teil on liiga madal valgete vereliblede ja trombotsüütide sisaldus veres (leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia),
• kui teil on rasked maksa- või neeruprobleemid,
• kui teil on teadaolevalt uratsiili ja tümiini metabolismis osaleva ensüümi dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudus või
• kui teid ravitakse või on ravitud viimase 4 nädala jooksul brivudiini, sorivudiini või sarnaste ainetega samaaegselt herpes zosteri (tuulerõuged või Püha Antoniuse tulekahju) ravi osana.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Xeloda võtmist

Enne Xeloda võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on neeru- või maksahaigus,
• kui teil on olnud või on südameprobleeme (näiteks ebaregulaarne pulss või valud, mis kiirguvad rinnast lõualuusse ja vastupidi, mis on põhjustatud füüsilisest pingutusest ja südame verevoolu probleemidest),
• kui teil on ajuhaigus (näiteks ajusse levinud kasvaja) või närvikahjustus (neuropaatia),
• kui teil on kaltsiumi taseme tasakaalustamatus (tuvastatav vereanalüüsides),
• kui teil on diabeet,
• kui te ei suuda tugeva iivelduse ja oksendamise tõttu kehas toitu ega vett hoida,
• kui teil on kõhulahtisus,
• kui teil on või võib tekkida dehüdratsioon,
• kui teil on ioonide tasakaaluhäired veres (elektrolüütide tasakaaluhäired, mida võib leida vereanalüüsidest),
• kui teil on esinenud silmaprobleeme, kuna te võite vajada täiendavat silma jälgimist.
• kui teil on raske nahareaktsioon.

Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus: DPD puudulikkus on sündides esinev haruldane haigus, mis ei ole üldiselt seotud terviseprobleemidega, kui teatud ravimeid ei võeta. Kui teil on tundmatu DPD puudulikkus ja te võtate Xelodat, võivad lõigus 4 "Võimalikud kõrvaltoimed" loetletud kõrvaltoimed esineda raskel kujul. Rääkige oma arstile, kui mõni kõrvaltoimetest teid muretseb või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Lapsed ja noorukid

Xeloda ei ole näidustatud laste ja noorukite raviks. Ärge andke Xelodat lastele ja noorukitele.

Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad Xeloda toimet muuta

Muud ravimid ja Xeloda

Enne ravi alustamist öelge oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on ülioluline, kuna mitme ravimi samaaegne kasutamine võib nende toimet tugevdada või vähendada. Erilist tähelepanu tuleks pöörata järgmistele ravimitele:

• podagraravimid (allopurinool),
• verd vedeldavad ravimid (kumariin, varfariin),
• teatud viirusevastased ravimid (sorivudiin ja brivudiin),
• ravimid krampide või värisemise raviks (fenütoiin),
• alfa -interferoon,
• kiiritusravi ja mõned vähivastased ravimid (foliinhape, oksaliplatiin, bevatsizumab, tsisplatiin, irinotekaan),
• ravimid, mida kasutatakse foolhappe puuduse raviks.

Xeloda koos toidu ja joogiga

Te peate Xeloda võtma 30 minuti jooksul pärast söögi lõppu.

Hoiatused Oluline on teada, et:

Rasedus ja imetamine

Enne ravi alustamist öelge oma arstile, kui olete rase, kahtlustate või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Xelodat, kui olete rase või kahtlustate rasedust. Xeloda võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita. Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Xeloda võib põhjustada pearinglust, iiveldust või väsimust. Seetõttu on võimalik, et Xeloda võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Xeloda sisaldab veevaba laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga.

Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Xeloda't kasutada: Annustamine

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Xelodat võib välja kirjutada ainult arst, kes on spetsialiseerunud kasvajavastaste ravimite kasutamisele.

Xeloda tabletid tuleb tervelt koos veega alla neelata 30 minuti jooksul pärast sööki.

Arst määrab teile sobiva annuse ja raviskeemi. Xeloda annus põhineb kehapinnal. See arvutatakse pikkuse ja kehakaalu põhjal. Tavaline annus täiskasvanutele on 1250 mg / m2 kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul). Pakutakse kahte näidet: inimesel, kelle kaal on 64 kg ja pikkusel 1,64 m, on kehapindala 1,7 m2 ja peab võtma 4 tabletti 500 mg ja 1 150 mg tabletti kaks korda päevas. Isiku kehakaaluga 80 kg ja pikkusega 1,80 m on kehapind 2,00 m2 ja ta peab võtke 5 tabletti 500 mg kaks korda päevas.

Xeloda tablette võetakse tavaliselt 14 päeva, millele järgneb 7 -päevane puhkeaeg (mille jooksul tablette ei võeta). Need 21 päeva vastavad ravitsüklile.

Kombinatsioonis teiste ravimitega võib tavaline täiskasvanute annus olla väiksem kui 1250 mg / m2 kehapinna kohta ja tablette võib olla vaja võtta erineva aja jooksul (nt iga päev, ilma puhkeajata).

Arst ütleb teile, millist annust peate võtma, millal seda võtma ja kui kaua peate seda võtma.

Arst võib määrata iga tugevuse jaoks 150 mg ja 500 mg tablettide kombinatsiooni.

• Võtke tablette hommikul ja õhtul vastavalt arsti ettekirjutusele.
• Võtke tabletid 30 minuti jooksul pärast sööki (hommiku- ja õhtusöök).
• Oluline on võtta kõiki ravimeid vastavalt arsti ettekirjutustele.

Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Xeloda’t

Kui te võtate Xelodat rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate Xeloda't rohkem kui ette nähtud, võtke enne järgmise annuse võtmist niipea kui võimalik ühendust oma arstiga.

Kui te võtate Xeloda't rohkem kui ette nähtud, võivad teil tekkida järgmised kõrvaltoimed: iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus, põletik või haavandid soolestikus või suus, valu või verejooks soolest või maost või luuüdi depressioon (teatud vererakkude tüüp). Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Kui te unustate Xeloda't võtta:

Ärge võtke vahelejäänud annust ja ärge kahekordistage järgmist. Selle asemel jätkake tavaliste annustega ja võtke ühendust oma arstiga.

Kui te lõpetate Xeloda võtmise:

Kapetsitabiinravi katkestamine ei põhjusta kõrvaltoimeid Kapetsitabiini kasutamise lõpetamine, kui te võtate kumariini antikoagulante (mis sisaldavad nt fenprokumooni), võib nõuda arstilt antikoagulandi annuse muutmist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kõrvaltoimed Mis on Xeloda kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage kohe Xeloda võtmine ja võtke ühendust oma arstiga, kui teil tekib mõni järgmistest sümptomitest:

• Kõhulahtisus: kui teie roojamine suureneb 4 või enam korda päevas võrreldes tavapärase väljaheitega või öise kõhulahtisusega.
• Oksendamine: kui te oksendate rohkem kui üks kord 24 tunni jooksul.
• Iiveldus: kui kaotate söögiisu ja päevas tarbitav toit on palju väiksem kui tavaliselt.
• Stomatiit: kui teil on valu, punetus, turse või haavandid suus või kurgus.
• Käte ja jalgade nahareaktsioon: kui teil on valu, turse ja punetus või kipitus kätes ja / või jalgades.
• Palavik: kui teie kehatemperatuur on 38 ° C või kõrgem.
• Infektsioon: kui teil on märke bakterite või viiruste või muude organismide nakatumisest.
• Valu rinnus: kui teil tekib valu, mis on lokaliseeritud rindkere keskosas, eriti kui see tekib treeningu ajal.
• Steven-Johnsoni sündroom: kui teil tekib valulik punane või lillakas lööve, mis levib ja tekivad villid ja / või muud kahjustused, mis hakkavad tekkima limaskestal (nt suus ja huultel), eriti kui teil on varem olnud valgustundlikkus, hingamisteed (nt bronhiit) ja / või palavik.

Kui need varakult avastatakse, paranevad need kõrvaltoimed tavaliselt 2-3 päeva jooksul pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Kui sümptomid ei kao, võtke kohe ühendust oma arstiga. Arst võib soovitada teil jätkata ravimi võtmist väiksema annusega.

Lisaks ülalnimetatutele on ka Xeloda monoteraapia kasutamisel teatatud väga levinud kõrvaltoimed, mis võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st:

• kõhuvalu
• lööve, kuiv või sügelev nahk
• väsimus
• isutus (anoreksia).

Need kõrvaltoimed võivad muutuda tõsiseks. Seetõttu võtke kõrvaltoimete ilmnemisel alati kohe ühendust oma arstiga. Arst käsib teil Xeloda annust vähendada ja / või ajutiselt katkestada. See aitab vähendada kõrvaltoimete püsimise tõenäosust või muuta see tõsiseks kõrvaltoimeks.

Muud kõrvaltoimed on järgmised:

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st) on järgmised:

• valgete või punaste vereliblede arvu vähenemine veres (testides näha),
• dehüdratsioon, kehakaalu langus,
• unetus (unetus), depressioon,
• peavalu, unisus, pearinglus, ebanormaalsed tunded nahas (tuimus või kipitus), maitsetundlikkuse muutused,
• silmade ärritus, suurenenud pisaravool, punased silmad (konjunktiviit),
• veenipõletik (tromboflebiit),
• õhupuudus, ninaverejooks, köha, nohu,
• külmavillid või muud herpesinfektsioonid,
• kopsu- või hingamisteede infektsioonid (nt kopsupõletik või bronhiit),
• verejooks soolest, kõhukinnisus, ülakõhuvalu, seedehäired, liigne õhk, suukuivus,
• nahalööve, juuste väljalangemine (alopeetsia), nahapunetus, kuiv nahk, sügelus, naha värvimuutus, nahakaotus, nahapõletik, küünte muutused,
• valu liigestes või jäsemetes (jäsemetes), rinnus või seljas,
• palavik, jäsemete turse, halb enesetunne,
• maksafunktsiooni häired (ilmnevad vereanalüüsides) ja bilirubiini sisalduse tõus veres (eritub maksa kaudu).

Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda vähem kui 1 inimesel 100 -st) on järgmised:

• vereinfektsioon, kuseteede infektsioon, nahainfektsioon, nina- ja kurguinfektsioon, seeninfektsioonid (sh suuhaigused), gripp, gastroenteriit, abstsess,
• pehmed tursed naha all (lipoom),
• vererakkude, sealhulgas trombotsüütide arvu vähenemine, vere hõrenemine (nähtav testides),
• allergia,
• suhkurtõbi, vere kaaliumisisalduse langus, alatoitumine, vere triglütseriidide taseme tõus,
• segasusseisund, paanikahood, meeleolu langus, libiido langus,
• rääkimisraskused, mäluhäired, liigutuste koordineerimise kaotus, tasakaaluhäired, minestamine, närvikahjustus (neuropaatia) ja meelehäired,
• hägune või kahekordne nägemine,
• pearinglus, kõrvavalu,
• ebaregulaarne südametegevus ja südamepekslemine (arütmia), valu rinnus ja südameatakk (südameatakk),
• verehüübed sügavates veenides, kõrge või madal vererõhk, õhetus, külm jäsemetes (jäsemetes), lillad laigud nahal,
• verehüübed kopsuveenides (kopsuemboolia), kopsu kollaps, verekaotus koos köhimisega, astma, õhupuudus koormusega,
• soolesulgus, vedeliku kogunemine kõhuõõnde, peen- või jämesoole-, mao- või söögitorupõletik, alakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, kõrvetised (toidu tagasivool maost), veri väljaheites,
• ikterus (naha ja silmade kollasus),
• nahahaavand ja villid, nahareaktsioonid päikesevalgusele, peopesade punetus, näo turse või valu,
• liigeste turse või jäikus, luuvalu, lihasnõrkus või -jäikus,
• vedeliku kogunemine neerudesse, sagenenud öine urineerimine, kusepidamatus, veri uriinis, suurenenud kreatiniinisisaldus veres (neerufunktsiooni häire tunnused),
• ebatavaline verejooks tupest,
• turse (turse), külmavärinad ja jäikus.

Mõned neist kõrvaltoimetest on tavalised, kui kapetsitabiini kasutatakse koos teiste vähivastaste ravimitega. Muud selles kontekstis täheldatud kõrvaltoimed on järgmised:

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st) on järgmised:

• naatriumi, magneesiumi ja kaltsiumi vähenemine veres, veresuhkru tõus,
• närvivalu,
• helin kõrvus (tinnitus), kuulmislangus,
• veenide põletik,
• luksumine, muutunud hääl,
• valu või muutunud / ebanormaalne tunne suus, valu lõualuus,
• higistamine, öine higistamine,
• lihas-spasm,
• urineerimisraskused, veri või valk uriinis,
• verevalumid või süstekoha reaktsioonid (põhjustatud samaaegselt süstitavate ravimite kasutamisest).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000 -st):

• pisarakanali ahenemine või ummistus (pisarakanali stenoos),
• maksapuudulikkus,
• põletik, mis põhjustab sapi sekretsiooni düsfunktsiooni või blokeerimist (kolestaatiline hepatiit),
• spetsiifilised muutused elektrokardiogrammis (QT -intervalli pikenemine),
• teatud tüüpi arütmiad (sealhulgas vatsakeste virvendus, torsades de pointes ja bradükardia),
• silmapõletik, mis põhjustab valu ja võimalikke nägemisprobleeme,
• nahapõletik, mis põhjustab immuunsüsteemi haiguse tõttu punaseid laike ja koorumist.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000 -st) on järgmised:

• rasked nahareaktsioonid, nagu lööve, haavandid ja villid, mis võivad hõlmata suu, nina, suguelundite, käte, jalgade ja silmade haavandeid (silmade punetus ja turse).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimed, mida saate aidata lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.

Aegumine ja säilitamine

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Mitte hoida temperatuuril üle 30 ° C.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.

Koostis ja ravimvorm

Mida Xeloda sisaldab

Toimeaine on kapetsitabiin (150 mg iga õhukese polümeerikattega tableti kohta).

Teised abiained on:

• Tableti sisu: veevaba laktoos, kroskarmelloosnaatrium, hüpromelloos, mikrokristalne tselluloos, magneesiumstearaat.
• Tableti kate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), kollane ja punane raudoksiid (E172), talk.

Kuidas Xeloda välja näeb ja pakendi sisu

Hele virsik, kaksikkumer, piklik õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud "150" ja teisele küljele "Xeloda".

Xeloda 150 mg õhukese polümeerikattega tableti pakend sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blistrit 10 tabletiga).

Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.

Lisateavet Xeloda kohta leiate vahekaardilt "Omaduste kokkuvõte". 01.0 RAVIMPREPARAADI NIME Imetamine 04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele 04.8 Kõrvaltoimed 04.9 Üleannustamine 05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 05.1 Farmakodünaamilised omadused 05.2 Farmakokineetilised omadused 05.3 Prekliinilised ohutusandmed 06.0 FARMATSEUTILISED ANDMED 06.1 Abiained 06.2 Sobimatus 06.3 Säilitamise eritingimused pakendi sisu 06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend 07.0 MÜÜGILOA HOIDJA 08.0 Müügiloa number O 09.0 ESMASE MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV

01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XELODA 150 mg tabletid, mis on kaetud kilega

02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15,6 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

03.0 RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Xeloda 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on helepruunid, kaksikkumerad, piklikud tabletid, mille ühele küljele on pressitud "150" ja teisele küljele "Xeloda".

04.0 KLIINILINE TEAVE

04.1 Näidustused

Xeloda on näidustatud adjuvantraviks III astme (Dukes C) käärsoolevähi operatsiooni läbivatel patsientidel (vt lõik 5.1).

Xeloda on näidustatud metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1).

Xeloda on näidustatud kaugelearenenud maovähi esmavaliku raviks kombinatsioonis plaatinapõhise raviskeemiga (vt lõik 5.1).

Xeloda kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks pärast tsütotoksilise keemiaravi ebaõnnestumist. Varasem ravi peab sisaldama "antratsükliini. Lisaks on Xeloda näidustatud monoteraapiana lokaalse kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks pärast taksaani ja antratsükliini sisaldava keemiaravi ebaõnnestumist või kellele antratsükliin ei ole näidustatud." täiendav antratsükliinravi.

04.2 Annustamine ja manustamisviis

Xelodat võib määrata ainult kasvajavastaste ravimite kasutamisele spetsialiseerunud arst. Esimesel ravikuuril on kõigil patsientidel soovitatav hoolikas jälgimine.

Tõsise toksilisuse või haiguse progresseerumise korral tuleb ravi katkestada. Standardseid ja vähendatud annuse arvutusi, mis põhinevad kehapinnal Xeloda algannuste 1250 mg / m2 ja 1000 mg / m2 alustamisel, on üksikasjalikult kirjeldatud tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatav annustamine (vt lõik 5.1):

Monoteraapia

Käärsoole-, pärasoole- ja rinnavähk

Monoteraapia korral on soovitatav kapetsitabiini algannus käärsoole, metastaatilise kolorektaalse või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi adjuvantraviks 1250 mg / m2, manustatuna kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul; kokku ööpäevas 2500 mg / m2). 14 päeva, millele järgneb 7-päevane puhkeaeg. III astme käärsoolevähiga patsientidel on soovitatav adjuvantravi kokku 6 kuud.

Assotsiatsiooniteraapia

Käärsoole-, pärasoole- ja maovähk

Kombineeritud ravi korral tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800 ... 1000 mg / m2 -ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7 -päevane puhkeperiood, või 625 mg / m2 kaks korda päevas pideva manustamise korral (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis irinotekaaniga on soovitatav algannus 800 mg / m2, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood kombinatsioonis irinotekaaniga 200 mg / m2 1. päeval. ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Patsientidel, keda ravitakse kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooniga, tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt premedikatsiooni piisava hüdratatsiooni säilitamiseks ja antiemeetilist ravi. on soovitatav patsientidele, keda ravitakse kapetsitabiini ja oksaliplatiini kombinatsiooniga, vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele. III astme käärsoolevähiga patsientidel on soovitatav adjuvantravi 6 kuud.

Rinnavähk

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatav algannus metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg / m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood kombinatsioonis dotsetakseeliga 75 mg / m2 1 tunni jooksul intravenoosselt. infusiooni iga 3 nädala järel. Patsientidel, kes saavad kapetsitabiini ja dotsetakseeli kombinatsiooni, tuleb enne dotsetakseeli manustamist alustada premedikatsiooni suukaudse kortikosteroidiga, näiteks deksametasooniga, vastavalt dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttele.

Xeloda annuse arvutamine

Tabel 1 Kapetsitabiini standard- ja vähendatud annuse arvutused kehapinna alusel, algannus 1250 mg / m2

Annus 1250 mg / m2 (kaks korda päevas) Täisannus 1250 mg / m2 150 mg ja / või 500 mg tablettide arv igaks manustamiseks (võtta hommikul ja õhtul) Vähendatud annus (75%) 950 mg / m2 Vähendatud annus (50%) 625 mg / m2 Keha pind (m2) Ühekordne annus (mg) 150 mg 500 mg Ühekordne annus (mg) Ühekordne annus (mg) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Tabel 2 Kapetsitabiini standard- ja vähendatud annuse arvutused kehapinna alusel, algannus 1000 mg / m2

Annustamine 1000 mg / m2 (kaks korda päevas) Täisannus 1000 mg / m2 150 mg ja / või 500 mg tablettide arv igaks manustamiseks (võtta hommikul ja õhtul) Vähendatud annus (75%) 750 mg / m2 Vähendatud annus (50%) 500 mg / m2 Keha pind (m2) Ühekordne annus (mg) 150 mg 500 mg Ühekordne annus (mg) Ühekordne annus (mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Annuse kohandamine ravi ajal:

Kindral

Kapetsitabiini manustamisest põhjustatud toksilisust saab ravida sümptomaatilise ravi ja / või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust on vähendatud, ei tohi seda pärast seda suurendada. Kui tekib toksilisus, mis raviarsti hinnangul ei muutu tõenäoliselt tõsiseks või surmavaks, nagu alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünte muutused, võib ravi jätkata sama annusega ilma vähendamise või katkestamiseta. Kapetsitabiini võtvaid patsiente tuleb teavitada vajadusest ravi kohe katkestada, kui tekib mõõdukas või raske toksilisus. Toksilisuse tõttu välistatud kapetsitabiini annuseid ei saa asendada. Soovitatav annuse muutmine toksilisuse korral on järgmine:

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

Mürgisuse astmed * Ravi käigus muutuvad annused Annuse kohandamine järgmise tsükli / annuse jaoks (% algannusest) • 1. klass Säilitage annuse tase Säilitage annuse tase • 2. klass - Esimene esinemine Katkestage ravi kuni astme 0-1 saavutamiseni 100% - Teine esinemine 75% - Kolmas esinemine 50% - Neljas esinemine Ravi püsiv katkestamine Ei ole kohaldatav • 3. klass - Esimene esinemine Katkestage ravi kuni astme 0-1 saavutamiseni 75% - Teine esinemine 50% - Kolmas esinemine Ravi püsiv katkestamine Ei ole kohaldatav • 4. klass - Esimene esinemine Pidev katkestus või Kui ravi jätkamisest on patsiendile tõepoolest kasu, katkestage ravi kuni astme 0-1 saavutamiseni 50% - Teine esinemine Pidev katkestus Ei ole kohaldatav

* Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute rühma (NCIC CGT) ühistele toksilisuskriteeriumidele (versioon 1) või vähiteraapia hindamisprogrammi ühistele terminite kriteeriumidele (CTCAE), USA riiklik vähiuuringute instituut, versioon 4.0 . Käe-jala sündroomi ja hüperbilirubineemia kohta vt lõik 4.4.

Hematoloogia

Patsiendid, kellel on neutrofiilide arv algtasemel

Annuse muutmine toksilisuse korral, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalaste tsüklitena kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb toksilisuse annust muuta vastavalt kapetsitabiini tabelile 3 ja vastavalt teise ravimi (te) vastavale ravimi omaduste kokkuvõttele. .

Kui kapetsitabiini või mõne teise (te) ravimi (te) puhul on ravi alustamine näidustatud, tuleb ravikuuri alguses kõikide ravimite manustamine edasi lükata kuni kõigi ravimite manustamise jätkamise nõueteni.

Ravi ajal tuleb nende kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuste korral ravi ajal jätkata ravi kapetsitabiiniga ja kohandada teise ravimi annust vastavalt asjakohasele ravimi väljakirjutamise teabele.

Kui teise (te) ravim (id) tuleb lõplikult katkestada, võib ravi kapetsitabiiniga jätkata, kui on täidetud kapetsitabiini taaskasutamise nõuded.

See lähenemisviis kehtib kõigi näidustuste ja patsientide eripopulatsioonide kohta.

Annuse muutmine toksilisuse korral, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina koos teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb toksilisuse annust muuta vastavalt kapetsitabiini tabelile 3 ja vastavalt teise ravimi (te) vastavale ravimi omaduste kokkuvõttele.

Annuse kohandamine teatud patsientide populatsioonides:

Maksafunktsiooni kahjustus

Puuduvad piisavad ohutuse ja efektiivsuse andmed, et anda juhiseid maksakahjustusega patsientide annuste kohandamiseks. Puuduvad andmed tsirroosist või hepatiidist tingitud maksapuudulikkuse kohta.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 30 ml / min [Cockcroft ja Gault]). 3. või 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30-50 ml / min algtasemel) on suurem kui kogu populatsioonis. Algannuse 1250 mg / m2 puhul on soovitatav vähendada 75% mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000 mg / m2 algannust vaja vähendada. algannus kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, tuleb hoolikalt jälgida ja "Ravi kohene katkestamine ning järgmine annus tuleb kohandada vastavalt ülaltoodud tabelile 3. Kui arvutatud kreatiniini kliirens ravi ajal langeb Kui alla 30 ml / min, tuleb Xeloda kasutamine katkestada. Need soovitused annuse kohandamiseks neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud kasutamise korral (vt ka lõik „Eakad“ allpool).

Eakad kodanikud

Ainult kapetsitabiini kasutamisel ei ole algannuse kohandamine vajalik, kuid ≥ 60-aastased patsiendid teatasid sagedamini raviga seotud kõrvaltoimetest noorematega võrreldes sagedamini.

Kapetsitabiini kasutamisel koos teiste ravimitega esines eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) rohkem 3. ja 4. astme kõrvaltoimeid, sealhulgas neid, mis põhjustasid ravi katkestamise, noorematel patsientidel. Soovitatav on ≥ 60 -aastaste patsientide hoolikas jälgimine.

- kombinatsioonis dotsetakseeliga: 60-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati 3. või 4. astme raviga seotud kõrvaltoimete ja raviga seotud tõsiste kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Kapetsitabiini algannus vähendati 75% -ni (950 mg / m2 kaks korda ööpäevas) 60 -aastastel ja vanematel patsientidel. Kui toksilisust ei esine ≥ 60 -aastastel patsientidel, keda ravitakse kapetsitabiini vähendatud algannusega kombinatsioonis dotsetakseeliga, võib kapetsitabiini annust ettevaatlikult suurendada kuni 1250 mg / m2 kaks korda iga päev.

Lapsed

Kapetsitabiini kasutamine lastel käärsoole-, pärasoole-, mao- ja rinnavähi näidustustel puudub.

Manustamisviis

Xeloda tabletid tuleb alla neelata koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

04.3 Vastunäidustused

• Anamneesis rasked või ootamatud reaktsioonid fluoropürimidiinravile.

• Ülitundlikkus kapetsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või fluorouratsiili suhtes.

• Patsientidel, kellel dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus puudub täielikult (vt lõik 4.4).

• Raseduse ja imetamise ajal.

• Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientidel.

• Raske maksakahjustusega patsientidel.

• Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml / min).

• ravi ajal sorivudiini või selle keemiliselt sarnaste analoogidega, nagu brivudiin (vt lõik 4.5).

• Kui kombineeritud raviskeemi mõnele ravimile on vastunäidustusi, ei tohi seda ravimit kasutada.

04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel

The annust piirav toksilisus Nende hulka kuuluvad kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käte ja jalgade nahareaktsioon, peopesa-jalatalla erütrodüsesteesia). Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad ja ei vaja ravi jäädavat katkestamist, kuigi võib osutuda vajalikuks annuse katkestamine või vähendamine.

Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdratsiooni korral anda neile vedelikku ja elektrolüüte. Võib anda tavalisi kõhulahtisuse vastaseid ravimeid (nt loperamiid). 2. astme kõhulahtisus vastavalt NCIC ühistele toksilisuskriteeriumidele tähendab suurenemist 4 -lt 6 -le päevas või öösel, 3. astme kõhulahtisuse korral 7 -lt 9 -le päevas või uriinipidamatuse ja imendumishäirete suurenemist ning 4. astme kõhulahtisuse korral eritiste suurenemine ≥10 päevas või tugevalt veritsev kõhulahtisus või parenteraalse toe vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni tuleb selle tekkimisel ära hoida või seda parandada. Anoreksia, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerukahjustusega patsientidel või kui kapetsitabiini manustatakse koos teadaolevate nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsioonist tingitud sekundaarne äge neerupuudulikkus võib olla surmav. 2. astme (või kõrgema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleb ravi kapetsitabiiniga viivitamatult lõpetada ja dehüdratsioon korrigeerida. Ravi ei tohi jätkata enne, kui patsient on rehüdreeritud ja kõik põhjustavad põhjused on kõrvaldatud või kontrollitud. Kõrvaltoimete korral tuleb annust vastavalt vajadusele muuta (vt lõik 4.2).

Käte-jalgade sündroom (tuntud ka kui käte-jalgade nahareaktsioon või peopesa-tallaosa erütrodüsesteesia või keemiaravi põhjustatud jäsemete erüteem). 1. astme käe-jala sündroom on määratletud kui tuimus, düsesteesia / paresteesia, kipitus, valutu turse või käte ja / või jalgade erüteem ja / või ebamugavustunne, mis ei takista patsiendi normaalset tegevust.

2. astme käte-jalgade sündroom on määratletud kui käte ja / või jalgade valulik erüteem ja turse ja / või ebamugavustunne, mis mõjutab patsiendi igapäevaseid tegevusi.

3. astme käte-jalgade sündroomi all mõistetakse märga ketendust, haavandumist, villide teket ja tugevat valu kätes ja / või jalgades ja / või tugevat ebamugavustunnet, mis muudab patsiendi võimatuks töötama või igapäevaseid tegevusi tegema. -jalade sündroom, lõpetage kapetsitabiini manustamine, kuni sümptomite intensiivsus on taandunud või vähenenud 1. astmeni. Pärast 3. astme käe-jala sündroomi tekkimist tuleb järgnevaid kapetsitabiini annuseid vähendada. Kui kapetsitabiini ja tsisplatiini kasutatakse koos, ei soovitata B6-vitamiini (püridoksiini) kasutada käte ja jalgade sündroomi sümptomaatiliseks või sekundaarseks profülaktikaks, kuna avaldatud juhtumid on näidanud, et see võib vähendada tsisplatiini efektiivsust. On mõningaid tõendeid selle kohta, et dekspantenool on efektiivne Xeloda-ravi saavatel patsientidel käte ja jalgade sündroomi profülaktikaks.

Kardiotoksilisus. Fluoropürimidiinravi on seostatud kardiotoksilisusega, sealhulgas müokardiinfarkt, stenokardia, arütmia, kardiogeenne šokk, äkksurm ja elektrokardiograafilised muutused (sh väga harvadel juhtudel QT -intervalli pikenemine). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini patsientidel, kellel on anamneesis koronaararter Kapetsitabiini kasutavatel patsientidel on teatatud südame rütmihäiretest (sh vatsakeste virvendus, torsades de pointes ja bradükardia), stenokardiast, müokardiinfarktist, südamepuudulikkusest ja kardiomüopaatiast. Erilise ettevaatusega tuleb olla olulise stenokardiaga (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiinravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia juhtudest. Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on anamneesis hüpo- või hüperkaltseemia (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigustega, nt aju metastaaside või neuropaatiaga patsiente tuleb vaadata ettevaatlikult (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide häired. Suhkurtõve või elektrolüütide häiretega patsiente tuleb kapetsitabiinravi ajal süvenemise tõttu kaaluda ettevaatusega.

Kumariinist saadud antikoagulandid. Koostoimeuuringus varfariini ühekordse annuse manustamisega suurenes oluliselt S-varfariini keskmine AUC (+ 57%). Need andmed viitavad "koostoimele, mis on tõenäoliselt tingitud" tsütokroom P450 isoensüümi 2C9 inhibeerimisest kapetsitabiini poolt. Patsiente, kes võtavad koos kapratsitabiiniga kumariinist pärinevaid suukaudseid antikoagulante, tuleb regulaarselt jälgida, et vältida hüübimisparameetrite (INR või protrombiin) muutusi. aeg) ja antikoagulantide annust tuleb vastavalt kohandada (vt lõik 4.5).

Maksafunktsiooni kahjustus. Kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta maksakahjustusega patsientidel, tuleb kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel hoolikalt jälgida kapetsitabiini kasutamist, olenemata maksametastaaside olemasolust või puudumisest. Kapetsitabiini manustamine tuleb lõpetada, kui raviga seotud bilirubiini taseme tõus üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, ASAT) tõus üle 2,5 x ULN. x ULN.

Neerufunktsiooni kahjustus. 3. või 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 ... 50 ml / min) on suurem kui üldpopulatsioonis (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudus: 5-FU-ga seotud harv, ootamatu ja raske toksilisus (nt stomatiit, kõhulahtisus, mukosiit, neutropeenia ja neurotoksilisus) on seotud DPD aktiivsuse puudulikkusega.

Fluorouratsiili lagunemises osaleva ensüümi DPD madala või puuduva aktiivsusega patsientidel on suurem risk fluorouratsiilist põhjustatud raskete, eluohtlike või surmavate kõrvaltoimete tekkeks. Kuigi DPD puudulikkust ei ole võimalik täpselt tuvastada, on teada, et patsiendid, kellel on geeni lookuse teatud homosügootsed või ühendi heterosügootsed mutatsioonid DPYD, mis põhjustavad DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist (laboratoorse analüüsi põhjal), on suurim eluohtliku või surmava toksilisuse oht ning neid ei tohi Xelodaga ravida (vt lõik 4.3). Ükski annus ei olnud ohutu patsientidele, kellel puudus täielikult DPD aktiivsus.

Osalise DPD puudulikkusega patsiendid (näiteks need, kellel on heterosügootsed mutatsioonid DPYD) ja mille puhul Xeloda kasulikkus ületab sellega kaasnevad riskid (võttes arvesse alternatiivse keemiaravi, mis ei ole fluopürimidiin, raviskeemi sobivust), tuleb ravida äärmiselt ettevaatlikult ja sageli jälgida annust vastavalt toksilisusele. Andmed puuduvad soovitada spetsiifilist annust patsientidel, kellel on osaline DPD aktiivsus, mõõdetuna spetsiifilise testiga.

Tundmatu DPD puudulikkusega patsientidel, keda ravitakse kapetsitabiiniga, võib tekkida eluohtlik toksilisus, näiteks ägedad üleannustamise episoodid (vt lõik 4.9). Ägeda 2-4 astme toksilisuse korral tuleb ravi kohe lõpetada. Ravi jäädavat katkestamist tuleks kaaluda, tuginedes täheldatud toksilisuse alguse, kestuse ja raskusastme kliinilisele hindamisele.

Oftalmoloogilised tüsistused: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida oftalmoloogiliste tüsistuste, näiteks keratiidi ja sarvkesta häirete suhtes, eriti kui neil on varem esinenud silmahaigusi. Silmahaiguste ravi tuleb alustada kliiniliselt sobival viisil.

Rasked nahareaktsioonid: Xeloda võib esile kutsuda raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. Patsientidel, kellel tekib Xeloda -ravi ajal raske nahareaktsioon, tuleb selle ravimi kasutamine lõplikult katkestada.

Kuna see ravim sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp laktaasi ensüümi puudulikkus ja glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega:

Tsütokroom P-450 2C9 substraadid: Lisaks varfariini uuringutele ei ole kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel ametlikke ravimite koostoime uuringuid läbi viidud. Kapetsitabiini ja 2C9 substraatide (nt fenütoiin) manustamisel tuleb olla ettevaatlik. Vt ka koostoimet teiste kumariinist pärinevate antikoagulantidega ja lõik 4.4.

Kumariinist saadud antikoagulandidPatsientidel, keda on samaaegselt ravitud kapetsitabiini ja kumariinist saadud antikoagulantidega, nagu varfariin ja fenprokumoon, on teatatud hüübimisparameetrite muutustest ja / või verejooksudest. Need reaktsioonid tekkisid mõne päeva kuni mitme kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi alustamist ja mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi lõpetamist. Kliinilise farmakokineetilise koostoime uuringus suurendas kapetsitabiinravi pärast varfariini ühekordse 20 mg annuse manustamist S-varfariini AUC-d 57% ja INR-i 91%. Kuna R-varfariini metabolism ei muutunud, näitavad need andmed, et kapetsitabiin vähendab isoensüümi 2C9, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Patsiente, kes võtavad samaaegselt koos kapetsitabiiniga kumariinist saadud antikoagulante, tuleb regulaarselt jälgida, et hüübimisparameetreid (PT või INR) ja antikoagulantide annuseid tuleb vastavalt kohandada.

Fenütoiin: Kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on täheldatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu, mis põhjustab üksikjuhtudel fenütoiinimürgistuse sümptomeid. Patsiente, kes võtavad fenütoiini samaaegselt kapetsitabiiniga, tuleb regulaarselt jälgida, et täheldada fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Foliinhape / foolhape: Kapetsitabiini ja foliinhappe kombinatsiooni sisaldav uuring näitas, et foliinhape ei mõjuta oluliselt kapetsitabiini ja selle metaboliitide farmakokineetikat. Siiski mõjutab foliinhape kapetsitabiini farmakodünaamikat, mille toksilisust võib foolhape suurendada: kapetsitabiini monoteraapia maksimaalne talutav annus (MTD) vahelduvate raviskeemide korral on 3000 mg / m2 ööpäevas, samas kui kapetsitabiini seostati foliinhappega ( 30 mg kaks korda ööpäevas) langes maksimaalne talutav annus vaid 2000 mg / m2 ööpäevas. Toksilisuse suurenemine võib olla oluline, kui minna üle 5-FU / LV-lt kapetsitabiinipõhisele raviskeemile. Foolhappe ja foolhappe sarnasuse tõttu võib suurenenud toksilisus olla asjakohane ka foolhappe lisamisega foolhappe puuduse ravis. .

Sorivudiin ja analoogid: Sorivudiini ja 5-FU vahel on teatatud kliiniliselt olulisest ravimite koostoimest, mis on tingitud dihüdropürimidiindehüdrogenaasi sorivudiini pärssimisest. See koostoime, mis suurendab fluoropürimidiini toksilisust, võib lõppeda surmaga. Sel põhjusel ei tohi kapetsitabiini manustada koos sorivudiini või selle keemiliselt sarnaste analoogidega, nagu brivudiin (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt sarnaste analoogidega, nagu brivudiin, ravi lõpetamise ja kapetsitabiinravi alustamise vahel peab olema vähemalt 4 -nädalane puhkeaeg.

Antatsiidid: Uuriti alumiiniumhüdroksiidi ja magneesiumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja selle metaboliidi (5 "-DFCR) plasmakontsentratsioon tõusis veidi; puudus toime kolmele peamisele metaboliidile (5 "-DFUR, 5-FU ja FBAL).

Allopurinool: On täheldatud 5-FU koostoimeid allopurinooliga, mille 5-FU efektiivsus võib olla vähenenud. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleks vältida.

Alfa -interferoon: kapetsitabiini maksimaalne talutav annus (MTD) oli 2000 mg / m2 päevas, kui seda manustati kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga (3 MIU / m2 päevas), võrreldes 3000 mg / m2-ga päevas, kui kapetsitabiini manustati üksinda.

KiiritusraviKapetsitabiini monoteraapia maksimaalne talutav annus (MTD) vahelduva raviskeemi korral on 3000 mg / m2 ööpäevas, samas kui kombineerituna pärasoolevähi kiiritusraviga on kapetsitabiini maksimaalne talutav annus (MTD) 2000 mg / m2 ööpäevas, kasutades kas pidev või igapäevane annustamine esmaspäevast reedeni koos 6-nädalase kiiritusravi tsükliga.

Oksaliplatiin: Kapetsitabiini või selle metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsioonis ei olnud kliiniliselt olulisi erinevusi, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

BevatsizumabOksaliplatiini juuresolekul ei täheldatud bevatsizumabi kliiniliselt olulist toimet kapetsitabiini või selle metaboliitide farmakokineetilistele parameetritele.

Koostoime toiduga

Kõigis kliinilistes uuringutes soovitati patsientidel kapetsitabiini võtta 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna praegused ohutuse ja efektiivsuse andmed põhinevad ravimi manustamisel koos toiduga, on soovitatav kapetsitabiini manustada koos toiduga. Toidu manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumise kiirust (vt lõik 5.2).

04.6 Rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Fertiilses eas naisi tuleb soovitada kapetsitabiinravi ajal rasestumisohtu vältida. Kui kapetsitabiinravi ajal rasestub, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Ravi ajal tuleb kasutada tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Kapetsitabiiniga ei ole rasedatel uuringuid läbi viidud; siiski võib eeldada, et kapetsitabiin võib rasedatele manustatuna kahjustada looteid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel põhjustas kapetsitabiini manustamine embrüonaalse surma ja teratogeensuse. Need tulemused on fluoropürimidiini derivaatide eeldatavad mõjud. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Toitmisaeg

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub rinnapiima. Lakteerivas hiirepiimas leiti märkimisväärses koguses kapetsitabiini ja selle metaboliite.Kapetsitabiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Viljakus

Puuduvad andmed Xeloda ja selle mõju kohta fertiilsusele. Xeloda põhiuuringud hõlmasid fertiilses eas naisi ja mehi ainult juhul, kui nad olid valmis kasutama raseduse vältimiseks piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid kogu uuringu vältel ja mõistliku aja jooksul.

Loomkatsetes täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele

Kapetsitabiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

04.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb enam kui 3000 patsiendi andmetel, keda raviti kapetsitabiiniga üksi või kapetsitabiiniga kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitme näidustuse korral. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiilid metastaatilise rinnavähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja adjuvantse käärsoolevähiga patsientide populatsioonides on sarnased. Põhiuuringute üksikasju, sealhulgas uuringukavasid ja peamisi tõhususe tulemusi, vt jaotis 5.1.

Kõige sagedamini teatatud ja / või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed (kõrvaltoimed) olid seedetrakti häired (eriti kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmar-plantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, anoreksia, kardiotoksilisus, neerufunktsiooni halvenemine, kus funktsioon on juba varem häiritud, ja tromboos / emboolia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Kõrvaltoimed, mida uurija peab võimalikuks, tõenäoliselt või kaugelt seotud kapetsitabiini manustamisega, on loetletud tabelis 4 ainult kapetsitabiini võtmise korral ja tabelis 5 kapetsitabiini võtmisel kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitme näidustuse korral. Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks nende esinemissageduse järgi kasutatakse järgmisi termineid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,

Kapetsitabiini monoteraapia:

Tabelis 4 on loetletud kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seotud kõrvaltoimed, mis põhinevad kolme põhiuuringu, milles osales üle 1900 patsiendi (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796), ohutusandmete koondanalüüsil. Kõrvaltoimed lisati konkreetsesse esinemissageduse rühma vastavalt "koondanalüüsist tulenevale üldisele esinemissagedusele".

Tabel 4 Kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel seotud kõrvaltoimete kohta.

Kehasüsteem Väga tavaline Kõik hinded levinud Kõik hinded Aeg -ajalt Raske ja / või eluohtlik (3-4. Aste) või peetakse kliiniliselt oluliseks Harv / väga harv (Turundusjärgne kogemus) Infektsioonid ja infestatsioonid - Herpeetiline viirusinfektsioon, ninaneelupõletik, alumiste hingamisteede infektsioon Sepsis, kuseteede infektsioon, tselluliit, tonsilliit, farüngiit, suuõõne kandidoos, gripp, gastroenteriit, seeninfektsioon, infektsioon, hamba abstsess Healoomulised, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad - - Lipoom Vere ja lümfisüsteemi häired - Neutropeenia, aneemia Febriilne neutropeenia, pantsütopeenia, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) suurenemine / protrombiini aja pikenemine Immuunsüsteemi häired - - Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Dehüdratsioon, kehakaalu langus Diabeet, hüpokaleemia, isuhäired, alatoitumine, hüpertriglütserideemia Psühhiaatrilised häired - Unetus, depressioon Segasusseisund, paanikahood, meeleolu langus, vähenenud libiido Närvisüsteemi häired - Peavalu, letargia, pearinglus, paresteesia Düsgeusia Afaasia, mäluhäired, ataksia, minestus, tasakaaluhäired, sensoorsed häired, perifeerne neuropaatia Toksiline leukoentsefalopaatia (väga harv) Silma häired - Suurenenud pisaravool, konjunktiviit, silmaärritus Nägemisteravuse vähenemine, diploopia Pisarakanali stenoos (harv), sarvkesta häired (harv), keratiit (harv), punktiivne keratiit (harv) Kõrva ja labürindi häired - - Vertiigo, valu kõrvas Südame patoloogiad - - Ebastabiilne stenokardia, stenokardia, müokardi isheemia, kodade virvendusarütmia, arütmia, tahhükardia, siinustahhükardia, südamepekslemine Vatsakeste virvendus (harv), QT -intervalli pikenemine (harv), torsade de pointes (harv), bradükardia (harv), vasospasm (harva) Vaskulaarsed patoloogiad - Tromboflebiit Süvaveenide tromboos, hüpertensioon, petehhiad, hüpotensioon, õhetus, külm jäsemetes Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired - Düspnoe, ninaverejooks, köha, rinorröa Kopsuemboolia, pneumotooraks, hemoptüüs, astma, hingeldus pingutusel Seedetrakti häired Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, stomatiit, kõhuvalu Seedetrakti verejooks, kõhukinnisus, ülakõhuvalu, düspepsia, kõhupuhitus, suukuivus Soole obstruktsioon, astsiit, enteriit, gastriit, düsfaagia, alakõhuvalu, ösofagiit, ebamugavustunne kõhus, gastroösofageaalne reflukshaigus, koliit, veri väljaheites Maksa ja sapiteede häired - Hüperbilirubineemia, maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded Kollatõbi Maksapuudulikkus (harv), kolestaatiline hepatiit (harv) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Palmar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom Lööve, alopeetsia, erüteem, naha kuivus, sügelus, naha hüperpigmentatsioon, makulaarne lööve, naha koorumine, dermatiit, pigmentatsioonihäired, küünte häired Vesiikulid, nahahaavandid, lööve, urtikaaria, valgustundlikkuse reaktsioon, peopesa erüteem, näo turse, purpur, kiirguse meenutamise sündroom Naha erütematoosne luupus (harv), rasked nahareaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (väga harv) (vt lõik 4.4) Lihas -skeleti ja sidekoe kahjustused - Valu jäsemetes, seljavalu, artralgia Liigeste turse, Luuvalu, Näovalu, Lihas -skeleti jäikus, Lihasnõrkus Neerude ja kuseteede häired - - Hüdronefroos, kusepidamatus, hematuuria, noktuuria, suurenenud kreatinineemia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme haigused - - Verejooks tupest Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus, asteenia Palavik, perifeerne turse, halb enesetunne, valu rinnus Turse, külmavärinad, gripilaadne haigus, jäikus, kehatemperatuuri tõus

Kapetsitabiin kombineeritud ravis:

Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitme näidustuse korral, tuginedes enam kui 3000 patsiendi ohutusandmetele. Kõrvaltoimed on lisatud suurima esinemissageduse alusel spetsiifilisse esinemissageduse rühma (väga sage või sage). Seda on täheldatud kesksetes kliinilistes uuringutes ja ainult siis, kui neid täiendatakse kapetsitabiini monoteraapiaga täheldatuga või kui nad kuuluvad sagedamini kui kapetsitabiini monoteraapia (vt tabel 4). Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis on teatatud kapetsitabiini kombinatsioonravist, on kooskõlas kapetsitabiini monoteraapia või monoteraapia kombinatsioonravimitega (kirjanduses ja / või nende vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on kombineeritud ravimi kasutamisel sageli täheldatud reaktsioonid (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiiniga, hüpertensioon bevatsizumabiga); siiski ei saa välistada kapetsitabiinravi põhjustatud süvenemist.

Tabel 5 Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida on teatatud kapetsitabiiniga kombineeritud ravis ravitud patsientidel lisaks nendele, mida on täheldatud ainult kapetsitabiiniga või mida on täheldatud sagedamini kui ainult kapetsitabiini.

Kehasüsteem Väga tavaline Kõik hinded levinud Kõik hinded Harv / väga harv (Turundusjärgne kogemus) Infektsioonid ja infestatsioonid - Herpes zoster, kuseteede infektsioon, suuõõne kandidoos, ülemiste hingamisteede infektsioon, nohu, gripp, + infektsioon, suuõõne herpes Vere ja lümfisüsteemi häired + Neutropeenia, + leukopeenia, + aneemia, + neutropeeniline palavik, trombotsütopeenia Luuüdi depressioon, + palavikuline neutropeenia Immuunsüsteemi häired - Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Hüpokaleemia, hüponatreemia, hüpomagneseemia, hüpokaltseemia, hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired - Unehäired, ärevus Närvisüsteemi häired Paresteesia, düsesteesia, perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, düsgeusia, peavalu Neurotoksilisus, treemor, neuralgia, ülitundlikkusreaktsioon, hüpesteesia Silma häired Suurenenud pisaravool Nägemishäired, Kuiv silm, Silmavalu, Nägemishäired, Nägemise hägustumine Kõrva ja labürindi häired - Tinnitus, hüpoakkus Südame patoloogiad - Kodade virvendus, südame isheemia / infarkt Vaskulaarsed patoloogiad Alajäsemete turse, hüpertensioon, + emboolia ja tromboos Punetus, hüpotensioon, hüpertensiivne kriis, kuumahood, flebiit Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired Kurguvalu, neelu düsesteesia Luksumine, neelupõletiku valu, düsfoonia Seedetrakti häired Kõhukinnisus, düspepsia Seedetrakti ülaosa hemorraagia, haavandid suus, gastriit, kõhupuhitus, gastroösofageaalne reflukshaigus, suuvalu, düsfaagia, rektaalne hemorraagia, alakõhuvalu, suuõõne düsesteesia, suukaudne paresteesia, suu hüpoesteesia, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired - Ebanormaalne maksafunktsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Alopeetsia, küünte häired Hüperhidroos, erüteemiline lööve, urtikaaria, öine higistamine Lihas -skeleti ja sidekoe kahjustused Müalgia, artralgia, jäsemete valu Lõualuu valu, lihasspasmid, Trismus, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede häired - Hematuuria, proteinuuria, kreatiniini kliirensi vähenemine, düsuuria Dehüdratsioonist tingitud äge neerupuudulikkus (harv) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Palavik, nõrkus, + letargia, temperatuuri talumatus Limaskesta põletik jäsemete valu, valu, külmavärinad, valu rinnus, gripilaadne sündroom, + palavik, infusiooniga seotud reaktsioonid, süstekohaga seotud reaktsioonid, valu infusioonikohas, valu süstekohas Vigastus, mürgistus ja protseduurilised komplikatsioonid - Verevalumid

+ Iga termini puhul arvutati sagedus kõigi klasside kõrvaltoimete alusel. "+" -Ga tähistatud terminite puhul arvutati esinemissagedus 3. – 4. Kõrvaltoimete põhjal. Kõrvaltoimed kaasati suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati keskse kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimete valiku kirjeldus

Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4):

Kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (sealhulgas käärsoolevähi adjuvantravi uuringud, metastaatilise kolorektaalse vähi ravi ja rinnavähi ravi) 1250 mg / m2 kapetsitabiiniga kaks korda päevas 1. kuni 14. päeval iga kolme nädala tagant, mis tahes astme käte-jalgade sündroom täheldati sagedusega 53% kuni 60%; kapetsitabiini / dotsetakseeli rühmas metastaatilise rinnavähi raviks oli esinemissagedus 63%. Kombineeritud ravis kapetsitabiiniga ja kapetsitabiiniga 1000 mg / m2 kaks korda päevas 1. kuni 14. päeval iga kolme nädala järel täheldati mis tahes raskusastmega käe-jala sündroomi sagedusega 22% kuni 30%.

Osana metaanalüüsist 14 kliinilises uuringus, kus oli andmeid rohkem kui 4700 patsiendilt, keda raviti kapetsitabiini monoteraapiaga või kapetsitabiiniga kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitme näidustuse korral (käärsoole-, pärasoole-, mao- ja rinnavähk), käe-jala sündroom mis tahes raskusaste esines 2066 patsiendil (43%) pärast keskmiselt 239 päeva (95% CI: 201, 288) pärast kapetsitabiinravi alustamist. Kõigis uuringutes kokku oli statistiliselt oluline seos järgmiste ühismuutujate ja käte-jalgade sündroomi tekke suurenenud riski vahel: kapetsitabiini algannuse (gramm) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse vähendamine (0,1 * kg), suhtelise suurenemine annuse intensiivsus esimese 6 nädala jooksul, uuringuravi pikenenud kestus (nädalad), vanuse kasv (10-aastase sammuga), naissugu ja hea algtaseme ECOG tulemuslikkus (0 vs ≥ 1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4):

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisuse teket, mida on täheldatud kuni 50% patsientidest.

14 kliinilise uuringu metaanalüüsi tulemused, mis hõlmasid rohkem kui 4700 kapetsitabiiniga ravitud patsiendi andmeid, näitasid, et kõigis uuringutes kombineerituna oli statistiliselt oluline seos järgmiste ühismuutujate ja suurenenud kõhulahtisuse tekke riski vahel: algannuse suurendamine kapetsitabiini (gramm), uuringuravi pikenemist (nädalat), vanuse suurenemist (10-aastase sammuga) ja naissugu. Statistiliselt olulist seost täheldati järgmiste ühismuutujate ja kõhulahtisuse tekke riski vähenemise vahel: kapetsitabiini kumulatiivse annuse suurendamine (0,1 * kg) ja suhtelise annuse intensiivsuse suurenemine esimese 6 nädala jooksul.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4):

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele, mis põhinevad 7 kliinilise ohutusandmete koondanalüüsil, mis saadi seitsmest kliinilisest uuringust, milles osales 949 patsienti (2 III ja 5 faasi II faasi uuringut metastaatilise kolorektaalvähiga) ja metastaatilise rinnavähiga), ainult kapetsitabiini kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mille esinemissagedus on alla 0,1%: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja vatsakeste ekstrasüstolid.

Entsefalopaatia:

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele, seitsme kliinilise uuringu kliiniliste ohutusandmete eelnimetatud koondanalüüsi põhjal, seostati kapetsitabiini üksi kasutamist ka entsefalopaatiaga, mille esinemissagedus oli alla 0,1%.

Spetsiaalsed populatsioonid

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2):

"Kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientide ohutusandmete analüüs ≥ 60-aastastel patsientidel" ja kapetsitabiini ja dotsetakseeli terapeutilise kombinatsiooniga ravitud patsientide analüüs näitas 3. ja 4. astme raviga seotud ja raviga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist tõsiseid kõrvaltoimeid võrreldes alla 60 -aastaste patsientidega. Lisaks katkestasid kapetsitabiini ja dotsetakseeliga ravitud ≥60 -aastased patsiendid ravi enneaegselt, kuna kõrvaltoimed olid sagedasemad kui alla 60 -aastastel patsientidel.

14 kliinilise uuringu metaanalüüsi tulemused, mis hõlmasid rohkem kui 4700 kapetsitabiiniga ravitud patsiendi andmeid, näitasid, et kõigis uuringutes kombineeritult oli "statistiliselt oluline seos" vanuse suurenemise (10-aastase sammuga) ja suurenenud riski vahel. käte-jalgade sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeks ning neutropeenia tekke riski vähendamiseks.

Seks

14 kliinilise uuringu metaanalüüsi tulemused, mis hõlmasid rohkem kui 4700 kapetsitabiiniga ravitud patsiendi andmeid, näitasid, et kõigis uuringutes kombineerituna oli "statistiliselt oluline seos naissoo ja suurenenud sündroomi tekke riski vahel. kõhulahtisus ja vähenenud neutropeenia tekke oht.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2):

Ohutusandmete analüüs kapetsitabiini monoteraapiat (kolorektaalvähk) ja neerukahjustusega patsientide ravi alguses näitas 3. ja 4. astme raviga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36% neerukahjustusega patsientidel n = 268 vs 41% kerge kahjustuse korral n = 257 ja 54% mõõduka n = 59 korral) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati annuse vähendamise kiiruse suurenemist (44%), võrreldes kerge või neerukahjustusega patsientidega 33% ja 32% ning ravi enneaegse katkestamise suurenemist (katkestused esimese kahe aasta jooksul 21%). tsüklit) võrreldes 5% ja 8% patsientidega, kellel on vähene neerukahjustus.

Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine

Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. Www .agenziafarmaco.gov .see / see / vastutab.

04.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise ilminguteks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mukosiit, seedetrakti ärritus ja verejooks, samuti luuüdi depressioon. Üleannustamise kliiniline ravi peaks toimuma tavapärase ravi ja toetava meditsiinilise sekkumise kaudu, et parandada olemasolevaid kliinilisi ilminguid ja vältida nende võimalikke tüsistusi.

05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

05.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütostaatikum (antimetaboliit).

ATC -kood: L01BC06.

Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiinkarbamaat, mis toimib tsütotoksilise vormi 5-fluorouratsiil (5-FU) suukaudselt manustatuna. Kapetsitabiin aktiveeritakse mitmel ensümaatilisel etapil (vt lõik 5.2). Ensüümi, mis osaleb lõplikus 5-FU-ks muundamises, tümidiinfosforülaasi (ThyPase), leidub kasvaja kudedes, aga ka normaalsetes kudedes, kuigi üldiselt madalamal kontsentratsioonil. Inimese ksenotransplantaadi kasvaja mudelites on kapetsitabiinil näidatud sünergistlik toime kombinatsioonis dotsetakseeliga, mis võib olla seotud dotsetakseeli poolt tümidiini fosforülaasi hüpereguleerimisega.

On täheldatud, et 5-FU metabolism anaboolsel teel blokeerib deoksüuridüülhappe metüülimisreaktsiooni tümidüülhappeks, sekkudes seega desoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5-FU lisamine põhjustab ka RNA ja valkude sünteesi pärssimist. Kuna DNA ja RNA on rakkude jagunemiseks ja kasvuks hädavajalikud, võib 5-FU põhjustada tümidiini puudust, mis põhjustab tasakaalustamata kasvu ja rakusurma. DNA ja RNA puuduse mõju on eriti märgatav rakkudes, mis kasvavad kiiremini ja metaboliseerivad 5-FU kiiremini.

Käärsoole- ja pärasoolevähk:

Kapetsitabiini monoteraapia käärsoolevähi adjuvantravis

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmed III astme (Dukes C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist käärsoolevähiga patsientide adjuvantraviks (X-ACT uuring, M66001). Selles uuringus, 1987 patsiendid randomiseeriti ravile kapetsitabiiniga (1250 mg / m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädal pausi, 3-nädalaste tsüklitena 24 nädala jooksul) või 5-FU ja leukovoriiniga (Mayo kliiniku skeem: 20 mg / m2 IV leukovoriin millele järgnes 425 mg / m2 IV 5-FU boolus, päevadel 1 kuni 5, iga 28 päeva järel 24 nädala jooksul.) Kapetsitabiin oli vähemalt samaväärne 5-FU / LV IV haigusvaba elulemusega protokolli kohta (HR 0,92; 95% CI: 0,80-1,06). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus näitasid HR 0,88 (95% CI: 0,77-1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p = 0,060). Keskmine jälgimisperiood analüüsi ajal oli 6,9 aastat.Varem planeeritud mitme muutujaga Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust 5-FU / LV booluse suhtes. Mudelisse kaasamiseks tehti statistilises analüüsis eelnevalt kindlaks järgmised tegurid: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA algtasemed, lümfisõlmed algtasemel ja riik. Randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin 5-FU / LV parem nii haigusvaba elulemuse (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,976; p = 0,0212) kui ka üldise elulemuse osas (HR) : 0,828; 95% CI: 0,705-0,971; p = 0,0203).

Kombineeritud ravi käärsoolevähi adjuvantravis

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmed III astme (Dukes C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist koos oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähiga patsientide adjuvantraviks (uuring nr 16968).Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti ravile kapetsitabiiniga (1000 mg / m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädal pausi, 3-nädalaste kuuridena 24 nädala jooksul) kombinatsioonis oksaliplatiiniga (130 mg / m2 intravenoosse infusioonina). 2 tundi 1. päeval iga 3 nädala järel); 942 patsienti randomiseeriti boolus 5-FU ja leukovoriiniga. ITF-i populatsiooni DFS-i esmases analüüsis näidati, et XELOX on oluliselt parem kui 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). DFS-i määr oli XELOXi rühmas 71% ja 5-FU / LV haru 67%. RFS sekundaarse tulemusnäitaja jaoks tehtud analüüs toetab neid tulemusi HR 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]); p = 0,0024) XELOXi rühmas võrreldes 5-FU / LV haruga. surmaohu vähenemine 13%. 5-aastane OS oli XELOXi puhul 78% ja 5-FU / LV puhul 74%. Efektiivsuse andmed põhinevad keskmisel vaatlusajal 59 kuud OS ja 57 kuud DFS korral. Kõrvaltoimete katkestamise määr uuringus oli suurem XELOX rühmas (21%) kui 5-FU / LV monoteraapia rühmas (9%) ITT populatsioonis.

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral

Kahe sarnaselt kavandatud, mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilise uuringu (SO14695: SO14796) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravis. Nendes uuringutes randomiseeriti kapetsitabiiniga (1250 mg) 603 patsienti / m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane paus ja manustati 3-nädalaste tsüklitena). 604 patsienti randomiseeriti ravile 5-FU ja leukovoriiniga (Mayo raviskeem: 20 mg / m2 iv leukovoriin, millele järgnes 425 mg / m2 intravenoosne boolus 5-FU, päevadel 1 kuni 5, iga 28 päeva tagant). lk

Kombineeritud ravi metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravis

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilise uuringu (NO16966) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku raviks. Uuring sisaldas kahte osa: esialgne kaks -käsivars, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse raviskeemi, st XELOX või FOLFOX-4, ja sellele järgnev 2x2 faktoriosa, milles 1401 patsienti randomiseeriti nelja erineva raviskeemi alusel. ravi, st XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab Ravirežiime vt tabelist 6.

Tabel 6 Ravirežiimid uuringus NO16966 (mCRC)

Ravi Algannus Ajakava FOLFOX-4 või FOLFOX-4 + bevatsizumab Oksaliplatiin 85 mg / m2 i.v. 2 tundi Oksaliplatiin 1. päeval, iga 2 nädala järel Leukovoriin 1. ja 2. päeval, iga 2 nädala järel i.v. 5-fluorouratsiil boolusena / infusioonina 1. ja 2. päeval, iga kahe nädala järel Leukovoriin 200 mg / m2 i.v. 2 tundi 5-fluorouratsiil 400 mg / m2 i.v. boolusena, millele järgneb 600 mg / m2 i.v. 22 tundi Platseebo või bevatsizumab 5 mg / kg i.v. 30-90 min 1. päev, enne FOLFOX-4, iga 2 nädala järel XELOX või XELOX + bevatsizumab Oksaliplatiin 130 mg / m2 i.v. 2 tundi Oksaliplatiin 1. päeval iga 3 nädala järel Suukaudne kapetsitabiin 2 korda päevas 2 nädala jooksul (millele järgneb üks nädal) Kapetsitabiin 1000 mg / m2 suu kaudu kaks korda päevas Platseebo või bevatsizumab 7,5 mg / kg i.v. 30-90 min 1. päev, enne XELOXi, iga 3 nädala järel 5-fluorouratsiil: boolussüst i.v. kohe pärast leukovoriini

Üldises võrdluses tõestati, et XELOXi sisaldavate käsivarte mitte-halvemus võrreldes FOLFOX-4 sisaldavatega oli progresseerumisvaba elulemuse osas abikõlblikul patsiendipopulatsioonil ja kavatsusega ravil oleval populatsioonil (vt tabel 7). Tulemused näitavad, et XELOX on üldise elulemuse osas samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 7). XELOXi ja bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga koosnes "ette planeeritud uurimuslikust analüüsist. Nende ravigruppide võrdlemisel oli XELOX pluss bevatsizumab progresseerumisvaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskisuhe 1,01; 97,5% CI: 0,84–1,22). Keskmine jälgimisperiood esmase analüüsi ajal oli kavatsetaval ravil populatsioonis 1,5 aastat; andmed, mis on saadud pärast täiendavat jälgimisaastat, on samuti tabelis 7 . PFS -i analüüs ravi ajal ei kinnitanud siiski üldise PFS -i ja OS -i analüüsi tulemusi: XELOX -i ja FOLFOX -4 riski suhe oli 1,24 ja 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Kuigi tundlikkuse analüüsid näitavad, et erinevused raviskeemi planeerimisel ja kasvaja hindamise ajal mõjutavad käimasolevat PFS -ravi analüüsi, sellele ei leitud lõplikku selgitust tulemus.

Tabel 7 Uuringu NO16966 mitte-halvemuse analüüsi efektiivsuse peamised tulemused

ESIMENE ANALÜÜS XELOX / XELOX + P / XELOX + BV (PPE *: N = 967; ITT **: N = 1017) FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV (PPE *: N = 937; ITT **: N = 1017) Rahvaarv Keskmine aeg sündmusele (päevad) HR (97,5% CI) Parameeter: progressioonivaba ellujäämine EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Parameeter: üldine elulemus EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) JÄRGMINE AASTA Rahvaarv Keskmine aeg sündmusele (päevad) HR (97,5% CI) Parameeter: progressioonivaba ellujäämine EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Parameeter: üldine elulemus EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

* PPE = abikõlblike patsientide populatsioon; ** ITT = ravile mõeldud populatsioon.

III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringus (CAIRO) uuriti metastaatilise kolorektaalse raviga patsientide toimet kapetsitabiini kasutamisel algannuses 1000 mg / m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga. vähk. 820 patsienti randomiseeriti järjestikusele (n = 410) või kombineeritud (n = 410) ravile. Järjestikune ravi koosnes esimese rea ravist kapetsitabiiniga (1250 mg / m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teine ​​ravirida irinotekaaniga (350 mg / m2 1. päeval) ja kolmas rida kapetsitabiini kombinatsiooniga (1000 mg / m2). m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiin (130 mg / m2 1. päeval). Kombineeritud ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiinravist (1000 mg / m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) kombinatsioonis irinotekaaniga (250 mg / m2 1. päeval). ) (XELIRI) ja teine ​​rida kapetsitabiiniga (1000 mg / m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg / m2 1. päeval). Manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravis oli keskmine progressioon -vaba elulemus ravile kavatsetud populatsioonis oli kapetsitabiini monoteraapia puhul 5,8 kuud (95% CI; 5,1 ... 6,2 kuud) ja XELIRI puhul 7,8 kuud (95% CI: 7,0 ... 8,3 kuud; p = 0,0002). seda seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia esinemissageduse suurenemisega esmavaliku ravi ajal XELIRI-ga (vastavalt 26% ja 11% XELIRI ja esimese rea kapetsitabiini puhul).

Kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel võrreldi XELIRI raviskeemi 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI). XELIRI raviskeemid hõlmasid kapetsitabiini 1000 mg / m2 kaks korda päevas kolmenädalase tsükli 1. – 14. Päeval koos irinotekaaniga 250 mg / m2 1. päeval. Suuremas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid avatud ravi FOLFIRI-ga (n = 144), boolus-5-FU-ga (mIFL) (n = 145) või XELIRI-ga (n = 141) ja seejärel randomiseeriti topeltpime tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine PFS oli FOLFIRI puhul 7,6 kuud, mIFL -i puhul 5,9 kuud (p = 0,004 võrreldes FOLFIRI -ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p = 0,015). Keskmine OS oli FOLFIRI puhul 23,1 kuud, mIFL -i puhul 17,6 kuud (p = 0,09) ja XELIRI puhul 18,9 kuud (p = 0,27). XELIRI -ga ravitud patsientidel esines ülemäärast seedetrakti toksilisust võrreldes FOLFIRI -ga ravitud patsientidega (48% ja 14% kõhulahtisus Vastavalt XELIRI ja FOLFIRI).

EORTC uuringus randomiseeriti patsiendid avatud ravile FOLFIRI (n = 41) või XELIRI (n = 44) ja seejärel randomiseeriti topeltpime tselekoksiibile või platseebole. Keskmine PFS ja üldine elulemus (OS) olid XELIRI puhul madalamad kui FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud); lisaks on XELIRI raviskeemi saanud patsientidel teatatud liigsest kõhulahtisusest (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

Skofi avaldatud uuringus et al., randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI või XELIRI. Üldine ravivastus oli XELIRI rühmas 49% ja FOLFIRI rühmas 48% (p = 0,76). Ravi lõpus puudusid 37% XELIRI haara ja 26% FOLFIRI haige patsientidest haigustunnuseid (p = 0,56). Toksilisus oli ravi vahel sarnane, välja arvatud neutropeenia, mida esines kõige sagedamini FOLFIRI -ga ravitud patsientidel.

Montagnani jt. nad kasutasid kolme ülalnimetatud uuringu tulemusi, et anda "randomiseeritud uuringute üldine analüüs, milles võrreldi FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme mCRC ravis". FOLFIRI-raviga seostati haiguse progresseerumise riski olulist vähenemist (HR 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p

Randomiseeritud kliinilise uuringu andmed (Souglakos et al., 2012) FOLFIRI + bevatsizumabi ja XELIRI + bevatsizumabi võrdlused ei näidanud olulisi erinevusi ravi ja eluea vahel. Patsiendid randomiseeriti ravile FOLFIRI pluss bevatsizumabiga (rühm A, n = 167) või XELIRI pluss bevatsizumab (rühm B, n = 166). Rühma B puhul kasutati XELIRI raviskeemis kapetsitabiini 1000 mg / m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul + irinotekaani 250 mg / m2 1. päeval. FOLFIRI-Bev-ravi ja XELIRI-Bev-ravi korral vastavalt keskmine progressioonivaba elulemus ( PFS), üldine elulemus ja ravivastuse määrad olid järgmised: 10,0 kuud ja 8,9 kuud (p = 0,64); 25,7 kuud ja 27,5 kuud (p = 0,55); 45,5% ja 39,8% (p = 0,32). XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel oli kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käte-jalgade nahareaktsioonide esinemissagedus oluliselt suurem kui patsientidel, keda raviti FOLFIRI + bevatsizumabiga, kusjuures ravi edasilükkamine, annuste vähendamine ja ravi katkestamine suurenes oluliselt.

II faasi, mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud uuringu (AIO KRK 0604) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg / m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga. metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendid.

120 patsienti randomiseeriti modifitseeritud XELIRI raviskeemi koos kapetsitabiiniga 800 mg / m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane puhkus), irinotekaan (200 mg / m2 30-minutilise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg / kg infundeeritakse 30 kuni 90 minutit 1. päeval iga 3 nädala järel); 127 patsienti randomiseeriti ravile kapetsitabiini (1000 mg / m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane puhkus), oksaliplatiini (130 mg / m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg) / kg infundeeritakse 30 ... 90 minutit 1. päeval iga 3 nädala järel). Pärast uuringupopulatsiooni keskmist jälgimisaega 26,2 kuud olid ravivastused järgmised:

Tabel 8 AIO KRK uuringu efektiivsuse tulemused

XELOX + bevatsizumab (ITT: n = 127) Modifitseeritud XELIRI + bevatsizumab (ITT: n = 120) Ohumäär 95% CI P väärtus Progressioonivaba ellujäämine 6 kuu pärast ITT 76% 84% - 95% CI 69 - 84% 77 - 90% Keskmine progressioonivaba elulemus ITT 10,4 kuud 12,1 kuud 0,93 95% CI 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07 p = 0,30 Keskmine üldine elulemus ITT 24,4 kuud 25,5 kuud 0,90 95% CI 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 0,68 - 1,19 p = 0,45

Kombineeritud ravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise rea ravis

III faasi, mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud kliinilise uuringu (NO16967) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi teise rea raviks. Selles uuringus 627 metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kes olid varem ravi saanud Irinotekaani kombinatsioonis fluoropürimidiinil põhineva raviskeemiga esmavaliku ravis randomiseeriti ravile XELOX või FOLFOX-4. XELOXi ja FOLFOX-4 annustamisskeemi kohta (ilma platseebo või bevatsizumabi lisamiseta) vt tabel 6. XELOX ei olnud protokolli ja raviplaaniga populatsiooni progresseerumisvaba elulemuse poolest FOLFOX-4-st halvem (vt tabel 9). Tulemused näitavad, et XELOX on üldise elulemuse poolest samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Keskmine järelkontroll esmase analüüsi ajal ravile soovitud populatsioonis oli 2,1 -aastaselt; tabelisse 9 on lisatud ka analüüsid, mis on tehtud pärast veel 6 kuud kestnud järelkontrolli.

Tabel 9 Uuringu NO16967 mitte-halvemuse analüüsi efektiivsuse peamised tulemused

ESIMENE ANALÜÜS XELOX (PPP *: N = 251; ITT **: N = 313) FOLFOX-4 (PPP *: N = 252; ITT **: N = 314) Rahvaarv Keskmine aeg sündmusele (päevad) HR (95% CI) Parameeter: progressioonivaba ellujäämine PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Parameeter: üldine elulemus PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) LISAKUUD 6 KUUD JÄRGMIST Rahvaarv Keskmine aeg sündmusele (päevad) HR (95% CI) Parameeter: progressioonivaba ellujäämine PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Parameeter: üldine elulemus PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)

* PPP = populatsioon protokolli kohta; ** ITT = ravile mõeldud populatsioon.

Kaugelearenenud maovähk:

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidega toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi (ML17032) esmavaliku ravis. Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti. Ravi kapetsitabiiniga ( 1000 mg / m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeaeg) ja tsisplatiin (80 mg / m2 2-tunnise infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti ravile 5-FU-ga (800 mg / m2 päevas pideva infusioonina 1. päevast 5. päevani iga 3 nädala järel) ja tsisplatiin (80 mg / m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 5-FU-le kombinatsioonis tsisplatiiniga progresseerumisvaba elulemuse osas protokolli-järgses analüüsis (HR 0,81; 95% CI: 0,63 ... 1,04). Keskmine progressioonivaba elulemus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin + tsisplatiin) ja 5,0 kuud (5-FU + tsisplatiin). Elulemuse kestuse (üldine elulemus) riskisuhe oli sarnane progresseerumisvaba elulemuse riskisuhtega (HR 0,85; 95% CI: 0,64 - 1,13). Keskmine elulemuse kestus oli 10,5 kuud (kapetsitabiin + tsisplatiin) võrreldes 9,3 kuuga (5-FU + tsisplatiin).

III faasi, mitmekeskuselise, randomiseeritud kliinilise uuringu andmed, milles võrreldi kapetsitabiini 5-FU ning oksaliplatiini ja tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esmavaliku ravis (REAL-2) uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktori ülesehitusega ühte järgmistest neljast rühmast:

-ECF: epirubitsiin (50 mg / m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg / m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg / m2 manustatuna päevas infusioon jätkub tsentraalkateetri kaudu).

- ECX: epirubitsiin (50 mg / m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg / m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg / m2 kaks korda päevas pidev).

-EOF: epirubitsiin (50 mg / m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg / m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg / m2 manustatuna päevas infusioon jätkub tsentraalkateetri kaudu).

- EOX: epirubitsiin (50 mg / m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg / m2 2-tunnise infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg / m2 kaks korda ööpäevas) pidev).

Protokollipõhise populatsiooni esmased efektiivsusanalüüsid näitasid kapetsitabiini sisaldavate raviskeemide üldise elulemuse mitte halvemat võrreldes 5-FU-põhiste raviskeemidega (HR 0,86; 95% CI: 0,8-0,0, 99) ja oksaliplatiini sisaldavate raviskeemidega võrreldes tsisplatiinipõhistele raviskeemidele (HR 0,92; 95% CI: 0,80–1,1). Keskmine üldine elulemus oli kapetsitabiinipõhistel raviskeemidel 10,9 kuud ja 5-FU-d sisaldavatel 9,6 kuud. Keskmine üldine elulemus oli tsisplatiinipõhistel raviskeemidel 10,0 kuud ja oksaliplatiinipõhistel raviskeemidel 10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi ravis. Uuringud kapetsitabiini monoteraapiaga näitavad, et kapetsitabiinil on aktiivsus kaugelearenenud maovähi korral.

Kaugelearenenud mao-, käärsoole- ja pärasoolevähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab kapetsitabiini kasutamist ainult 5-FU asendajana ja seedetrakti vähi kombineeritud ravis. Ühendatud analüüs hõlmab 3097 patsienti ravitud kapetsitabiini sisaldavate raviskeemidega ja 3074 patsienti, keda raviti 5-FU sisaldavate raviskeemidega. Keskmine üldine elulemus oli 703 päeva (95% CI: 671; 745) patsientidel, keda raviti kapetsitabiini sisaldavate raviskeemidega, ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) patsientidel, keda raviti 5-FU sisaldavate raviskeemidega. Üldise elulemuse riskisuhe oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid ei ole halvemad kui 5-FU sisaldavad.

Rinnavähk

Kombineeritud ravi kapetsitabiini ja dotsetakseeliga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi korral

III faasi, mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis dotsetakseeliga progresseeruva lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks pärast tsütotoksilise keemiaravi ebaõnnestumist, mis hõlmas "antratsükliini". Selles uuringus randomiseeriti 255 patsienti ravile kapetsitabiiniga (1250 mg / m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane puhkeperiood ja dotsetakseel 75 mg / m2 1-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel). 256 patsienti randomiseeriti ravile ainult dotsetakseeliga (100 mg / m2 1 -tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli kapetsitabiini + dotsetakseeli kombinatsioonrühmas parem (p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva (kapetsitabiin + dotsetakseel) võrreldes 352 päevaga (ainult dotsetakseel). Üldine objektiivne ravivastus kogu randomiseeritud populatsioonis (uurija hinnang) oli: 41,6% (kapetsitabiin + dotsetakseel) vs 29,7% (ainult dotsetakseel); p = 0,0058. Haiguse progresseerumiseni kulunud aeg oli kapetsitabiini + dotsetakseeli kombineeritud rühmas parem ( lk

Kapetsitabiini monoteraapia pärast taksaani ja antratsükliini sisaldava keemiaravi ebaõnnestumist ning kui antratsükliinravi ei ole näidustatud

Kahe mitmetsentrilise II faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini monoteraapia kasutamist patsientide raviks, kellel on progresseerumine pärast taksaane ja antratsükliini sisaldava keemiaravi ebaõnnestumist või kelle puhul ei ole näidustatud täiendavat ravi. Antratsükliinid. Nendes uuringutes kokku 236 patsiendist raviti kapetsitabiiniga (1250 mg / m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 -nädalane puhkeperiood). Üldine objektiivne ravivastus (uurija hinnang) oli 20 % (esimene uuring) ja 25 % (teine ​​uuring). progresseerumine oli 93 ja 98 päeva. Keskmine elulemus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik märgid:

14 kliinilise uuringu metaanalüüs, mis hõlmas andmeid rohkem kui 4700 patsiendi kohta, keda raviti kapetsitabiiniga üksi või kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitme näidustuse korral (käärsoole-, pärasoole-, mao- ja rinnavähk), näitas kapetsitabiiniga ravitud patsientide üldine elulemus pikenenud tekkis käte-jalgade sündroom kui patsientidel, kellel seda ei esinenud: keskmine üldine elulemus 1100 päeva (95% CI: 1007, 1200) vs 691 päeva (95% CI: 638; 754), riskisuhe 0,61 (95% CI: 0,56) , 0,66).

Lapsed:

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest viia läbi uuringuid Xelodaga lastel kõigis alamklassides käärsoole- ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnavähi korral (vt lõik 4.2 „Kasutamine lastel”).

05.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat hinnati annuste vahemikus 502-3514 mg / m2 / päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5 "-deoksü-5-fluorotsütidiini (5" -DFCR) ja 5 "-deoksü-5-fluorouridiini (5" DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30 ... 35% suurem. Kapetsitabiini annuse vähendamine vähendab 5-FU süsteemset ekspositsiooni annusest proportsionaalsemal viisil, mis on tingitud aktiivse metaboliidi mittelineaarsest farmakokineetikast.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub kapetsitabiin täielikult ja kiiresti; seejärel muundatakse see täielikult 5 "-DFCR ja 5" -DFUR metaboliitideks. Toiduga manustamine vähendab kapetsitabiini imendumiskiirust, kuid avaldab vaid väikest mõju 5 "-DFUR-i AUC-le ja sellele järgneva metaboliidi 5-FU AUC-le. Annusel 1250 mg / m2 14. päeval manustatuna pärast sööki, kapetsitabiini, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU ja FBAL maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax mcg / ml) olid vastavalt 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 ja 5,46. Aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks (Tmax tundides) oli 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 ja 3,34. AUC0- ∞ väärtused mcg • h / ml olid 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 ja 36,3.

Levitamine

Inimese plasma uuringud viidi läbi in vitro näitas, et kapetsitabiin, 5 "DFCR, 5" -DFUR ja 5 -FU on seotud valkudega, peamiselt albumiiniga, vastavalt 54%, 10%, 62% ja 10%.

Biotransformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmalt maksa karboksüülesteraasi kaudu 5 "-DFCR -ks, mis seejärel muundatakse 5" -DFUR -iks tsütidiindeaminaasi toimel, peamiselt maksa- ja kasvajakoes. Seejärel toimub tümidiini fosforülaasi (ThyPase) "5" -DFUR -i edasine katalüütiline aktiveerimine. Katalüütilises aktivatsioonis osalevad ensüümid esinevad kasvaja kudedes, aga ka tervetel kudedel, kuigi üldiselt väiksemates kogustes. Kolorektaalse vähi korral näib 5-FU genereerimine olevat suures osas kasvaja stroomarakkudes. Pärast kapetsitabiini suukaudset manustamist kolorektaalvähiga patsientidele oli kolorektaalse vähi ja külgnevate kudede 5-FU kontsentratsiooni suhe 3,2 (vahemikus 0,9 kuni 8,0). 5-FU kontsentratsiooni suhe kasvajas plasmas oli 21,4 (vahemikus 3,9 kuni 59,9, n = 8), samas kui tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0 kuni 25,8, n = 8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsust mõõdeti ja leiti, et see on esmase kolorektaalse vähi korral 4 korda suurem kui teatatud väärtused külgnevas normaalses koes. Immunohistokeemia uuringute põhjal tundub, et tümidiini fosforülaas paikneb suures osas kasvaja stroomarakkudes.

5-FU kataboliseeritakse seejärel ensüümi dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) abil dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH2), mis on palju vähem toksiline. Dihüdropürimidaas toimib pürimidiinitsüklile, saades 5-fluoro-ureidopropioonhappe (FUPA). -ureido-propionaas muudab FUPA a-fluoro-b-alaniiniks (FBAL), mis elimineeritakse uriiniga. Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus on kriitiline piirav tegur. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Elimineerimine

Kapetsitabiini, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU ja FBAL eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½ tundides) oli vastavalt 0,85-1,11-0,66-0,76 ja 3, 23. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid elimineeritakse peamiselt uriinis; 95,5% manustatud kapetsitabiini annusest leiti uriiniga. Väljaheide eritub minimaalselt (2,6%). Peamine uriiniga erituv metaboliit on FBLA, mis moodustab 57% manustatud annusest. Ligikaudu 3% manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Assotsiatsiooniteraapia

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikale ja vastupidi, on näidanud, et kapetsitabiin ei mõjuta dotsetakseeli ega paklitakseeli farmakokineetikat (Cmax ja AUC) ning et dotsetakseel või paklitakseel ei mõjuta farmakokineetika 5 "-DFUR.

Farmakokineetika teatud patsientide populatsioonides

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi pärast ravi kapetsitabiiniga, mida manustati annuses 1250 mg / m2 kaks korda ööpäevas, 505 kolorektaalvähiga patsiendil. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine algtasemel, Karnofsky jõudlus, üldbilirubiin, seerumi albumiin, ASAT ja ALAT ei mõjutanud statistiliselt oluliselt 5 "-DFUR, 5-FU ja FBAL farmakokineetikat.

Maksametastaaside tõttu maksafunktsiooni kahjustusega patsiendidFarmakokineetiline uuring on näidanud, et kapetsitabiini biosaadavus ja 5-FU ekspositsioon võivad kerge metastaaside tõttu kerge kuni mõõduka maksakahjustusega vähipatsientidel suureneda võrreldes maksapuudulikkusega patsientidega. Farmakokineetiliste andmete kättesaadavus raske maksakahjustusega patsientidel .

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendidKerge kuni raske neerukahjustusega vähipatsientidel läbi viidud farmakokineetilise uuringu tulemuste põhjal ei ole tõendeid selle kohta, et kreatiniini kliirens mõjutaks algravimi ja 5-FU farmakokineetikat. Leiti, et kreatiniini kliirens mõjutab "süsteemset kokkupuudet 5" -DFUR -ga (AUC suurenemine 35%, kui kreatiniini kliirens väheneb 50%) ja FBAL -i (114%AUC suurenemine, kui kreatiniini kliirens väheneb 50%). 50%). FBAL on metaboliit, millel puudub proliferatsioonivastane toime.

Eakad kodanikud: Põhinedes populatsiooni farmakokineetilistel analüüsidel, mis viidi läbi erinevas vanuses (27 kuni 86 -aastased) patsientidel ja kellest 234 (46%) patsienti olid 65 -aastased või vanemad, ei mõjuta vanus 5 "-DFUR ja 5 -FU farmakokineetikat . FBAL AUC suurenes koos vanusega (20% vanuse suurenemine toob kaasa FBAL AUC 15% tõusu). See suurenemine on tõenäoliselt tingitud neerufunktsiooni muutusest.

Etnilised tegurid: Pärast 825 mg / m2 kapetsitabiini suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul oli Jaapani patsientidel (n = 18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36% madalam ja AUC 24% madalam kui kaukaasia patsientidel (n = 22). Jaapani patsientidel oli FBAL -i Cmax ligikaudu 25% madalam ja AUC 34% madalam kui kaukaasia patsientidel. Nende erinevuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Teiste metaboliitidega (5 "DFCR, 5" DFUR ja 5-FU) kokkupuutel ei olnud olulisi erinevusi.

05.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvdoosi toksilisuse uuringutes põhjustas kapetsitabiini igapäevane suukaudne manustamine ahvidele ja hiirtele seedetrakti, vereloome ja lümfisüsteemi toksilisi toimeid, mis on tüüpilised fluoropürimidiinidele. Need toksilisused olid pöörduvad. On täheldatud kapetsitabiinist tingitud naha toksilisust, mida iseloomustavad degeneratiivsed / regressiivsed muutused. Kapetsitabiinil puudusid tõendid maksa ja kesknärvisüsteemi toksilisuse kohta. Cynomolgus ahvidel on pärast kardiovaskulaarset toksilisust (nt PR -intervalli ja QT -intervalli pikenemine) tuvastatud intravenoosne manustamine (100 mg / kg), kuid mitte pärast korduvat manustamist (1379 mg / m2 / päevas).) Suu kaudu.

Kaheaastane hiire kartsinogeensusuuring ei andnud mingeid tõendeid kapetsitabiini tõttu kantserogeensuse kohta.

Tavalistes fertiilsusuuringutes esinesid kapetsitabiini võtnud emased hiired fertiilsushäireid; see toime oli pärast ravimi peatamise perioodi siiski pöörduv. Lisaks leiti 13-nädalase uuringu käigus isaste hiirte reproduktiivorganites atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi; need mõjud olid pärast ravimi ärajätmisperioodi siiski pöörduvad (vt lõik 4.6).

Embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringud hiirtel näitasid annusest sõltuvat loote resorptsiooni ja teratogeensuse suurenemist. Ahvil täheldati suurte annuste korral aborte ja embrüonaalset surmavust, kuid teratogeensuse kohta tõendeid ei leitud.

Kapetsitabiin ei olnud mutageenne in vitro bakterite (Amesi test) või imetajarakkude jaoks (hiina hamstri V79 / HPRT geenimutatsiooni test). Kuid nagu teised nukleosiidi analoogid (st 5-FU), oli kapetsitabiin inimese lümfotsüütides klastogeenne (in vitro) ja näitas testis positiivset suundumust (in vivo) mikrotuumadest hiire luuüdis.

06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE

06.1 Abiained

Tahvelarvuti tuum:

veevaba laktoos,

kroskarmelloosnaatrium,

hüpromelloos,

mikrokristalne tselluloos,

magneesiumstearaat.

Tableti kate:

hüpromelloos,

titaandioksiid (E171),

kollane ja punane raudoksiid (E172),

talk.

06.2 Sobimatus

Ei ole asjakohane.

06.3 Kehtivusaeg

3 aastat.

06.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.

06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu

Olemus: PVC / PVDC blister.

Sisu: 60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blisterpakendit 10 tabletiga).

06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised

Ei mingeid erijuhiseid.

07.0 MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyni aedlinn

AL7 1TW

Ühendkuningriik

08.0 MÜÜGILOA NUMBER

EL/1/00/163/001

035219017

09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. veebruar 2001

Viimase uuendamise kuupäev: 2. veebruar 2006

10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Septembril 2015

11.0 RAADIO -NARKOOTIKUTE TÄIELIKUD SISEKIIRGUSDOSIMETRIA ANDMED

12.0 RAADIO -NARKOOTIKUTE TÄIENDAVAD ÜKSIKASJALIKUD JUHISED AJALISE ETTEVALMISTUSE JA KVALITEEDIKONTROLLI KOHTA