MAOI -d: monoamiini oksüdaasi inhibiitorid

Depressioon ja neurotransmitterid

Depressioon on tõsine psühhiaatriline seisund, mis mõjutab paljusid inimesi. See hõlmab patsientide meeleolu, meelt ja keha, kes tunnevad end lootusetuna ja kogevad lootusetust, kasutust ja abitust.

Depressiooni võimaliku põhjuse kohta on püstitatud palju hüpoteese. Üks neist on "monoaminergiline hüpotees. Selle hüpoteesi kohaselt põhjustab depressiooni monoaminergiliste neurotransmitterite (seega monoamiinide), nagu serotoniini (või 5-HT), noradrenaliini (või NA) ja dopamiini (või DA), defitsiit. Seetõttu peab antidepressantravi olema suunatud nende neurotransmitterite puuduse kuidagimoodi täitmisele.
Neurotransmitterid sünteesitakse presünaptilise närvi lõppu, salvestatakse vesiikulitesse ja vabanevad lõpuks sünaptilises seinas (ruum presünaptiliste ja postsünaptiliste närvilõpmete vahel) vastuseks teatud stiimulitele.
Pärast ladestustest vabanemist interakteeruvad monoamiinid oma bioloogilise aktiivsuse teostamiseks oma retseptoritega - nii presünaptiliste kui ka postsünaptilistega.

Sel viisil on võimalik närviimpulsi edastamine ühelt neuronilt teisele.
Pärast oma funktsiooni täitmist võtavad spetsiifilised transportijad monoamiinid üles ja viivad need tagasi presünaptilisse närvi lõppu.
Sel hetkel sekkub monoamiini oksüdaas (või MAO), mis on ensüümid, mis vastutavad monoamiinide metabolismi ja lagunemise eest.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (või MAOI -d) on võimelised neid ensüüme blokeerima; sel viisil suurendavad nad monoaminergiliste neurotransmitterite kontsentratsiooni ja järelikult ka aktiivsust, mis põhjustab depressiivse patoloogia paranemist.

Ajalugu

MAOI -de avastamine juhtus juhuslikult tänu tuberkuloosi raviks kasutatava ravimi derivaatide, isoniasiidi (nikotiinhappe hüdrasiid) väljatöötamisele.

Hüpronasiid - keemiline struktuur

Esimene sünteesitud isoniasiidi analoog oli "ipronasiid. Selle derivaadi kliiniliste uuringute faasides täheldati tuberkuloosi põdevatel patsientidel meeleolu märkimisväärset paranemist. Siiski leiti, et iproniasiid on hepatotoksiline terapeutilistes annustes, mis on vajalikud nii "tuberkuloosivastase toime kui ka" antidepressandi saamiseks.
Iproniasiidi antidepressandi toime avastamine andis aga tõuke uute monoamiini oksüdaasi inhibiitorite otsimiseks. See impulss tõi kaasa hüdrasiini derivaatide ja mittehüdrasiini derivaatide sünteesi, mille toksilisus oli madalam kui iproniasiidil.

Klassifikatsioon

Monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid saab klassifitseerida põhimõtteliselt kahel viisil.
Esimene alajaotus on see, mis jagab MAOI -d järgmisteks osadeks:

• Hüdrasiini derivaadidnagu fenelsiin;
• Mittehüdrasiini derivaadidnagu tranitsüülpromiin, klorgiliin ja selegiliin.

Teine klassifikatsioon on see, mis viiakse läbi selektiivsuse alusel või mitte monoamiini oksüdaasi erinevate isovormide suhtes.

Tegelikult on teada kaks MAO isovormi: A-tüüpi monoamiini oksüdaas (MAO-A) ja B-tüüpi (MAO-B).
MAO-A ja MAO-B erinevad oma spetsiifilisuse poolest teatud substraatide suhtes ja erineva jaotuse poolest organismi kudedes. Selle alajaotuse põhjal saame seega eristada:

• MAO-de mitteselektiivsed ja pöördumatud inhibiitoridnagu fenelsiin ja tranitsüülpromiin;
• Selektiivsed MAO-A inhibiitoridnagu moklobemiid;
• Selektiivsed MAO-B inhibiitorid, näiteks selegiliin. Seda ravimit ei kasutata siiski niivõrd depressiooni, vaid Parkinsoni tõve ravis, mida iseloomustab dopamiinergilise ülekande vähenemine tsentraalselt, nigrostriaalsetes piirkondades.

Toimemehhanism

Monoamiini oksüdaasid on ensüümid, mida leidub peamiselt närvikoes, maksas ja kopsudes.

Nende ülesanne on katalüüsida mõnede endogeensete substraatide (monoamiinid), sealhulgas adrenaliini, noradrenaliini, serotoniini, dopamiini, türamiini ja fenüületüülamiini oksüdatiivset deamineerimist (st aminorühmade kõrvaldamist).
Nagu mainitud, on teada kaks monoamiini oksüdaasi isovormi, MAO-A ja MAO-B, mis erinevad oma spetsiifilisuse poolest konkreetsete monoamiinide suhtes ja jaotumise poolest erinevates kudedes.

• MAO-A-d on selektiivsemad norepinefriini ja serotoniini metabolismi suhtes.
  
• MAO-B seevastu näitab suuremat selektiivsust türamiini ja dopamiini metabolismi suhtes.
  

Teised monoamiinid metaboliseeritakse mõlema isovormi abil ilma erilise selektiivsuseta.
Olenemata inhibeeritud ensümaatilise isovormi tüübist, on MAOI -de toimemehhanism alati sama. Need ravimid on võimelised pärssima monoamiini oksüdaasi, takistades endogeensete monoamiinide metabolismi ja lagunemist.
Kui monoamiinid ei metaboliseeru, suureneb nende kontsentratsioon; seetõttu suureneb ka nende bioloogiline aktiivsus. See viib depressiivse patoloogia paranemiseni.
Enne farmakoloogilise toime teostamist võivad MAOI -d vajada aga esimest latentsusperioodi, mis ulatub mõnest päevast mõne kuuni.
Teisest küljest võib antidepressantide toime pärast vallandumist kesta isegi nädalaid pärast ravi katkestamist.

Näidustused