Bioloogiline roll
Nagu mõiste ise ütleb, on endoteliin peptiidide perekond, mida eritavad endoteelirakud. Nende toime on vasokonstriktiivne ja selgelt hüpertensiivne.
Endoteeli füsioloogia
Koos moodustavad endoteelirakud veresoonte sisemise voodri, seega kujutavad nad endast vere ja arteriseina vahelist kontaktielementi. Seda liidest, mida peeti pelgalt katteks, kirjeldatakse praegu kui tõelist elundit, dünaamilist ja keerukat. Tuntumate ainete hulgas, mida eritab keskmises organismis umbes 3 kg endoteeli, mäletame:
- Lämmastikoksiid: gaas, mis vabaneb kiiresti erinevate vasodilatatiivsete stiimulite toimel ja seejärel mõne sekundi jooksul inaktiveeritakse, avaldab "veresooni laiendavat ja seetõttu hüpotensiivset toimet ning pärsib ET-1 tootmist"
- Endoteliin (ET-1): vasokonstriktiivse toimega peptiid, seega hüpertensiivne, mis tekib aeglaselt ja kestab minutit kuni tund.Tundub, et selle süntees suurendab ka lämmastikoksiidi oma, mis omakorda vähendab "tasakaalustava toimega" endoteliini poolt indutseeritud vasokonstriktsiooni.
- Prostatsükliinid (PGI2): pärsivad trombotsüütide agregatsiooni ja toimivad vasodilataatoritena
Tavaliselt on tasakaal vasokonstriktiivsete ja veresooni laiendavate tegurite vahel, kuid kui endoteliine sünteesitakse ülemäärastes kogustes, aitavad need kaasa hüpertensiooni ja südamehaiguste tekkele.
Praegu on teada kolm endoteliini isovormi:
Endoteliin-1 (ET-1) on 21 aminohappest koosnev peptiid: see on ainus või igal juhul peamine endoteeli poolt sünteesitud isovorm, mille esmakordselt eraldas Yanagisawa 1988. aastal; samuti sünteesitakse seda vähemal määral silelihaste kaudu, soolestikust ja neerupealistest ning heades kogustes ka neerudest ja ajust
ET-2 ja ET-3 endoteliinid on hoopis peptiidid, mis koosnevad alati 21 aminohappest, sünteesitakse teistes kehapiirkondades: ET-2 on palju vähem laialt levinud ning esineb peamiselt neerudes ja soolestikus; ET-3 on koondunud ajusse, kopsudesse, sooltesse ja neerupealistesse
Joonisel skemaatiliselt kujutatud ET-1 süntees on väga keeruline: see algab suurest eellasmolekulist, preproendoteliin, mis seejärel läbib mitmeid ensümaatilisi sekkumisi, mis vähendavad selle esmalt "suureks endoteliiniks" (suur ET) ja seejärel - "endoteliini konversiooni ensüümi (ECE -1 või Endoteliini konverteeriv ensüüm) - endoteliin 1 -le (ET -1).
Endoteliin-1 sünteesi stimuleerivad paljud vasokonstriktiivse toimega tegurid, mis vabanevad trauma või põletikuliste seisundite ajal
trombiin, angiotensiin II, katehhoolamiinid, vasopressiin, bradükiniin, hüpoksia, põletikuvastased tsütokiinid (interleukiin-1, kasvaja nekroosifaktor-a)
kui seda pärsivad:
lämmastikoksiid, natriureetilised peptiidid, hepariin, PGE2, PGI2, kõrge roomamispinge
Funktsioonid
Lisaks oma võimsatele vasokonstriktiivsetele omadustele, mis on suunatud eelkõige koronaar-, neeru- ja ajuveresoontele, mille "intensiivsus on 10 korda suurem kui angiotensiinil -, täidab endoteliin 1 ka järgmist toimet:"
- positiivne inotroopne mõju südamele (suurendab kontraktsioonijõudu)
- rakkude proliferatsiooni stimuleerimine, millel on mitogeenne toime veresoonte silelihasrakkudele
- sümpaatilise süsteemi ja reniini angiotensiinisüsteemi aktiivsuse modulaator
Kliiniline tähtsus
Füsioloogilistes tingimustes on ET-1 kontsentratsioon veres üsna madal ja igal juhul madalam kui see, mis on võimeline avaldama vasokonstriktiivset toimet. Seetõttu mängib endoteliin vaskulaarse basaaltooni säilitamisel juhtivat rolli, toimides koos teiste teguritega. .
Lisaks vererõhu tõusule mängib entoteliin-1 põletikul ja aterogeneesis olulist rolli. Tegelikult suureneb endoteliini sisaldus vereplasmas tohutult tõsiste kardiovaskulaarsete sündmuste, näiteks kardiogeense šoki, ägeda infarkti, südamehaiguste, suurte operatsioonide ja maksa siirdamine.
- ET kontsentratsioon plasmas on maksimaalne ägeda müokardiinfarkti varases staadiumis ja järgnevatel tundidel väheneb järk -järgult
- keerulise ägeda müokardiinfarkti korral püsivad endoteliini väärtused kõrgel isegi mitu päeva.
Laboratoorse markerina tunduvad endoteliin-1 tasemed seetõttu pöördvõrdelised patsiendi ellujäämisajaga (mida kõrgemad ja püsivamad need on, seda raskem on patsiendi seisund):
Endoteliin-1 tase tõuseb ka järgmistel juhtudel:
- pulmonaalne hüpertensioon
- südamepuudulikkus
- neerupuudulikkus
- neeru isheemia
- tsirroos ja astsiit
arteriaalse hüpertensiooni korral tunduvad eksperimentaalsed andmed mõnevõrra vastuolulised, nii et üldiselt on endoteliini tase võrreldav normotensiivsetel patsientidel. Üldiselt on aga kaugelearenenud haigusega hüpertensiooniga inimestel ET-1 tase kõrgem, tõenäoliselt hüpertensiooniga seotud veresoonte tüsistuste tõttu.
Endoteliini retseptorid
Oma tegevuse teostamiseks interakteerub endoteliin vähemalt kahe erineva retseptori alatüübiga:
- VANUS:
- HÜpertensiivne toime → vasokonstriktsioon, südame kokkutõmbumisjõu suurenemine ja aldosterooni kontsentratsioon veres koos sellest tuleneva naatriumi retentsiooniga
- kõrge afiinsus ET-1 ja vähemal määral ET-2 suhtes
- väljendub peamiselt veresoonte silelihaste tasemel
- ET-B:
- HÜPOTENSIIVNE MÕJU → nende retseptorite stimuleerimine - mis tuleneb lämmastikoksiidi tootmise suurenemisest - indutseerib vasodilatatsiooni eesmärgiga moduleerida (summutada) endoteliini vasokonstriktiivset ja mitogeenset toimet
- võrdne afiinsus kolme isovormi suhtes
- ekspresseeritakse peamiselt endoteeli- ja silelihasrakkudes
Samuti on välja pakutud kolmanda tüüpi retseptori olemasolu
- JNE:
- HÜpotensiivne toime
- kõrge afiinsus ET-3 suhtes
- väljendub peamiselt närvisüsteemis
Endoteliin ja antihüpertensiivsed ravimid
Olles vähemalt üldjoontes selgitanud endoteliini bioloogilist rolli, keskendusid teadlased nende ravimite sünteesile, mis on võimelised blokeerima nende seondumist ET-A retseptoriga või vähendama nende sünteesi, blokeerides ensüümi ECE-1 aktiivsuse. (Endoteliini konverteeriv ensüüm); mõlemal juhul oli ravimi eesmärk tühistada endoteliini vasokonstriktorit ja seega ka hüpertensiivset toimet, saades nii väga kasulikke ravimeid hüpertensiooni ravis ja selle tüsistuste ennetamisel, eriti neerudes.
Hiljuti teraapiasse jõudnud ravim on bosentaan, ETa ja ETB retseptori kahekordne antagonist, mida võetakse suu kaudu ja kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis. Teised ravimid, nagu ambrisentaan ja sitaksentaan, toimivad selektiivsete retseptorite antagonistidena Vanus.
