Toimeained: klopidogreel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Miks kasutatakse Clopidogreeli - geneerilist ravimit? Milleks see mõeldud on?
Klopidogreel sisaldab klopidogreeli ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse trombotsüütide vastasteks aineteks. Trombotsüüdid on vere mikroskoopilised elemendid, mis hüübimise ajal kokku kleepuvad. Sellise kokkukleepumise ärahoidmisega vähendavad trombotsüütidevastased ravimid verehüüvete tekkimise võimalust (nähtus, mida nimetatakse tromboosiks).
Täiskasvanud võtavad klopidogreeli, et vältida verehüüvete (trombide) teket kõvenenud veresoontes (arterites), mida nimetatakse aterotromboosiks ja mis võivad põhjustada aterotrombootilisi sündmusi (nt insult, südameatakk või surm).
Klopidogreel on teile määratud verehüüvete vältimiseks ja nende tõsiste sündmuste riski vähendamiseks, sest:
- teil on seisund, mida tuntakse arterite kõvenemisena (nimetatakse ka ateroskleroosiks), nt
- teil on varem olnud südameatakk, insult või seisund, mida nimetatakse perifeersete arterite haiguseks või
- teil on varem esinenud tugev valu rinnus, mida nimetatakse ebastabiilseks stenokardiaks või müokardiinfarktiks (südameatakk). Selle seisundi raviks võib arst olla pannud verevoolu taastamiseks teie ummistunud või ahenenud arterisse stendi. Arst võib olla teile määranud ka atsetüülsalitsüülhappe (aine, mida leidub paljudes valu- ja palavikuvastastes ravimites, näiteks vältida vere hüübimist);
- teil on ebaregulaarne südametegevus, mida nimetatakse kodade virvenduseks, ja te ei saa võtta ravimeid, mida nimetatakse suukaudseks antikoagulandiks (K -vitamiini antagonistid), mis hoiavad ära uute ja olemasolevate verehüüvete tekke. Teile on öeldud, et suukaudsed antikoagulandid on selle seisundi ravis tõhusamad kui atsetüülsalitsüülhape või CLOPIDOGREL DOC Generici ja atsetüülsalitsüülhappe kombineeritud kasutamine. Kui te ei saa suukaudseid antikoagulante võtta ja teil ei ole suurenenud verejooksu oht, võib arst teile määrata Clopidogrel Plus atsetüülsalitsüülhappe.
Vastunäidustused Kui klopidogreeli ei tohi kasutada - geneeriline ravim
Ärge võtke CLOPIDOGREL DOC Generici:
- kui olete klopidogreeli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
- kui teil on aktiivne verejooks, näiteks "maohaavand või verejooks ajupiirkonnas;
- kui teil on raske maksahaigus. Kui arvate, et mõni neist kehtib teie kohta või kui teil on kahtlusi, pidage enne Clopidogreli kasutamist nõu oma arstiga.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Clopidogrel - geneerilise ravimi võtmist
Kui tekib mõni allpool nimetatud olukordadest, pidage enne Clopidogrel Teva võtmist nõu oma arstiga:
- kui teil on verejooksu oht, näiteks:
- tervislik seisund, mis seab teid sisemise verejooksu ohtu (nt "maohaavand")
- verehaigus, mis muudab teid sisemiseks verejooksuks (verejooks keha mis tahes koes, elundis või liigeses)
- hiljutine tõsine vigastus - hiljutine operatsioon (sh hambaravi)
- operatsioon (sh hambaoperatsioon), mis on planeeritud järgmise 7 päeva jooksul
- kui teil on olnud ajuarteris (isheemiline insult) tekkinud tromb viimase 7 päeva jooksul
- kui teil on neeru- või maksahaigus
- kui teil on kunagi olnud allergia või reaktsioon mõne haiguse raviks kasutatava ravimi suhtes.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta klopidogreeli - geneerilise ravimi toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, isegi ilma retseptita ostetud ravimeid.
Mõned ravimid võivad mõjutada klopidogreeli kasutamist või vastupidi.
Eriti peaksite oma arstile rääkima, kui te võtate:
- suukaudsed antikoagulandid, ravimid, mida kasutatakse vere hüübimise vähendamiseks,
- mittesteroidne põletikuvastane ravim, mida tavaliselt kasutatakse lihaste või liigeste valulike ja / või põletikuliste seisundite raviks,
- hepariin või mõni muu süstitav ravim, mida kasutatakse vere hüübimise vähendamiseks,
- omeprasool, esomeprasool või tsimetidiin, ravimid, mida kasutatakse mao probleemide raviks,
- flukonasool, vorikonasool, tsiprofloksatsiin või klooramfenikool, ravimid, mida kasutatakse bakteriaalsete või seeninfektsioonide raviks,
- selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor (sealhulgas, kuid mitte ainult, fluoksetiin või fluvoksamiin), ravimid, mida tavaliselt kasutatakse depressiooni raviks,
- moklobemiid, ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks,
- karbamasepiin või okskarbasepiin, ravimid, mida kasutatakse teatud epilepsia vormide raviks,
- tiklopidiin, teised trombotsüütide vastased ained.
Kui teil on olnud tugev valu rinnus (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võidakse teile määrata Clopidogrel Teva’t koos atsetüülsalitsüülhappega - ainega, mida leidub paljudes valu ja palaviku alandamiseks kasutatavates ravimites. Atsetüülsalitsüülhappe (mitte rohkem kui 1000 mg 24 tunni jooksul) aeg -ajalt kasutamine ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikaajalist kasutamist muudel asjaoludel tuleb arutada oma arstiga.
CLOPIDOGREL DOC Generici koos toidu ja joogiga
Klopidogreeli võib võtta koos toiduga või ilma.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Klopidogreeli võtmise ajal:
- Te peaksite oma arstile rääkima, kui teil on vaja operatsiooni (sh hambakirurgia).
- Te peaksite kohe oma arstile rääkima, kui teil tekib mõni tervislik seisund (tuntud ka kui trombootiline trombotsütopeeniline purpur või PTT), mis hõlmab palavikku ja nahaaluseid verevalumeid punaste täppidena koos seletamatu äärmise väsimuse, segasuse või naha kollasusega või ilma. või silmad (ikterus) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).
- Kui te end lõikate või vigastate, võib verejooksu peatumine võtta tavalisest kauem aega. See on tingitud ravimi toimimisviisist, kuna see takistab verehüüvete teket. Väiksemate sisselõigete ja vigastuste korral, näiteks ise lõikamine või raseerimine, pole see tavaliselt probleem. Kui aga olete mures oma verejooksu pärast, pöörduge otsekohe oma arsti poole (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).
- Arst võib määrata vereanalüüse. Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit lastele, kuna see ei ole efektiivne.
Rasedus ja imetamine
Raseduse ajal on parem seda ravimit mitte võtta.
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui te rasestute klopidogreeli kasutamise ajal, pidage otsekohe nõu oma arstiga, sest raseduse ajal ei soovitata Clopidogreli võtta.
Selle ravimi võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita.
Kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Klopidogreel ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
CLOPIDOGREL DOC Generici sisaldab laktoosi
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas klopidogreeli kasutada - geneeriline ravim: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui teil on olnud tugev valu rinnus (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile ravi alguses määrata 300 mg klopidogreeli (4 75 mg tabletti). Seejärel on soovitatav annus üks 75 mg tablett. Clopidogrel DOC Generici päevas suu kaudu koos toiduga või ilma ja iga päev samal kellaajal.
Klopidogreeli tuleb võtta nii kaua, kui arst peab seda vajalikuks.
Kui te unustate Clopidogreli võtta
Kui te unustate annuse võtmata, kuid mäletate seda 12 tunni jooksul pärast tavalist aega, võtke üks tablett kohe ja võtke järgmine tablett tavalisel ajal.
Kui sellest on möödunud rohkem kui 12 tundi, võtke lihtsalt tavaline annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Clopidogreli võtmise:
Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda öelnud. Enne selle lõpetamist võtke ühendust oma arsti või apteekriga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud Clopidogreli üleannustamise - geneerilised ravimid
Kui te võtate Clopidogreli rohkem kui ette nähtud
Suurenenud verejooksu ohu tõttu võtke ühendust oma arstiga või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga.
Kõrvaltoimed Millised on Clopidogreeli - geneerilise ravimi - kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga, kui:
- palavik, infektsiooni tunnused või tugev nõrkus. Need toimed võivad olla tingitud mõnede vererakkude harvaesinevast vähenemisest
- maksaprobleemide nähud, nagu naha ja / või silmade kollasus (ikterus) koos verejooksuga või ilma, mis ilmub naha alla punaste täpiliste täppidena ja / või segasusseisund (vt lõik 2 "Hoiatused ja ettevaatusabinõud")
- turse suus või nahahäired, nagu lööve, sügelus, villid nahal. Need võivad olla allergilise reaktsiooni tunnused.
Kõige sagedasem klopidogreeli kasutamisel teatatud kõrvaltoime on verejooks.
Verejooks võib avalduda mao või soolte verejooksuna, verevalumite, verevalumite (ebatavaline verejooks või nahaalused verevalumid), ninaverejooksu, vere tekkimisena uriinis.
Kui teil tekib Clopidogreli võtmise ajal pikaajaline verejooks
Kui te end lõikate või vigastate, võib verejooksu peatumine võtta tavalisest kauem aega. See on tingitud ravimi toimimisviisist, kuna see takistab verehüüvete teket. Väikeste sisselõigete ja vigastuste korral, näiteks ise lõikamine või raseerimine, pole see tavaliselt probleem. Kui aga olete mures oma verejooksu pärast, pöörduge otsekohe oma arsti poole (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).
Muud kõrvaltoimed on järgmised:
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st): kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired või kõrvetised.
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st): peavalu, maohaavand, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigne gaas maos või sooltes, lööve, sügelus, pearinglus, kipitustunne ja tuimus.
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 1000 -st): Peapööritus.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000 -st): ikterus; tugev kõhuvalu koos seljavaluga või ilma; palavik, hingamisraskus, millega mõnikord kaasneb köha; üldised allergilised reaktsioonid (näiteks üldine kuumustunne koos äkilise üldise halb enesetundega kuni minestamiseni); turse suus; villid nahal; naha allergia; valu suus (stomatiit); vererõhu langus; segadus; hallutsinatsioonid; liigesevalu; lihasvalu; muutused toidu maitses.
Lisaks võib arst tuvastada muutusi teie vere- ja uriinianalüüsides.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata.
Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu aadressil http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Vaadake välispakendil märgitud ladustamistingimusi. Kui Clopidogreli pakendatakse PVC / PE / PVDC / alumiiniumblistritesse, hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
Kui Clopidogrel on saadaval alumiinium- / alumiiniumblistrites, ei vaja see ravim eritingimusi.
Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate nähtavaid halvenemise märke.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Other_information "> Muu teave
Mida Clopidogrel DOC Generici sisaldab
Toimeaine on klopidogreel. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli.
Abiained on (vt lõik 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici sisaldab laktoosi"): mikrokristalne tselluloos, mannitool, hüdroksüpropüültselluloos, krospovidoon (tüüp A), sidrunhappe monohüdraat, makrogool 6000, steariinhape, talk tableti tuumas ja hüpromelloos (E464) , laktoosmonohüdraat, punane raudoksiid (E 172), triatsetiin (E1518), titaandioksiid (E 171) tabletikattes.
Kuidas Clopidogrel välja näeb ja pakendi sisu
Klopidogreeli õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ümmargused, kaksikkumerad. CLOPIDOGREL DOC Generici on saadaval karpides, mis sisaldavad 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC / PE / PVDC / alumiinium blisterpakendis või PA / Al / PVC-foolium blisterpakendis. alumiinium / alumiinium).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
Annustamine
• Täiskasvanud ja eakad elanikkonnad
Klopidogreeli manustatakse ühekordse ööpäevase annusena 75 mg.
Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:
• äge koronaarsündroom ilma ST segmendi tõusuta (ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt ilma Q -laineteta): ravi klopidogreeliga tuleb alustada ühekordse 300 mg küllastusannusega ja seejärel jätkata annusega 75 mg üks kord ööpäevas (kombinatsioonis 75 mg atsetüülsalitsüülhappega) -325 mg päevas). Kuna ASA suuremad annused on korreleeritud suurema verejooksuohuga, on soovitatav, et ASA annus ei ületaks 100 mg. Ravi optimaalset kestust ei ole ametlikult kindlaks tehtud. Kliiniliste uuringute andmed toetavad kasutamist kuni 12 kuud ja maksimaalset kasu täheldati 3 kuu pärast (vt lõik 5.1).
• ST segmendi tõusuga äge müokardiinfarkt: klopidogreeli tuleb manustada ühekordse 75 mg ööpäevase annusena, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH -ga, koos trombolüütikumidega või ilma. Üle 75 -aastastel patsientidel tuleb klopidogreeli alustada ilma küllastusannuseta. Kombineeritud ravi tuleb alustada võimalikult varakult pärast sümptomite ilmnemist ja jätkata vähemalt 4 nädalat. Selles olukorras ei ole klopidogreeli ja ASA kombineerimise eeliseid pikema kui nelja nädala jooksul uuritud (vt lõik 5.1).
Kodade virvendusarütmiaga patsientidel võib klopidogreeli manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg. Ravi ASH-ga (75 ... 100 mg ööpäevas) tuleb alustada ja jätkata kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).
Kui annus jääb vahele:
• 12 tunni jooksul pärast plaanilist manustamist: patsient peab annuse kohe võtma ja järgmise annuse võtma tavapärasel ajal.
• kui on möödunud rohkem kui 12 tundi: patsient peab järgmise annuse võtma tavapärasel ajal ega tohi kahekordset annust.
• Lapsed
Efektiivsuse tõttu ei tohi klopidogreeli lastel kasutada (vt lõik 5.1).
• Neerukahjustus
Ravikogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud (vt lõik 4.4).
• Maksakahjustus
Terapeutiline kogemus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel, kellel võib olla hemorraagiline diatees, on piiratud (vt lõik 4.4).
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks
Tableti võib võtta koos toiduga või ilma.
04.3 Vastunäidustused -
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Käimasolev patoloogiline verejooks, nt. peptilise haavandi või intrakraniaalse verejooksu juuresolekul.
04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -
Verejooks ja hematoloogilised patoloogiad
Verejooksu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete ohu tõttu tuleb kohe kaaluda täieliku vereanalüüsi ja / või muude asjakohaste testide tegemist, kui ravi ajal ilmnevad verejooksule viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8) Nagu ka teiste trombotsüütidevastaste ravimite puhul, tuleb klopidogreeli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel võib olla trauma, operatsiooni või muude patoloogiliste seisundite tõttu suurenenud verejooksu oht, ning patsientidel, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiini inhibiitoritega. IIb / IIIa või mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d), sealhulgas -2 inhibiitorit või selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit (SSRI). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida verejooksu, sealhulgas varjatud verejooksu nähtude suhtes, eriti esimestel ravinädalatel ja / või pärast südameprotseduure invasiivsed või kirurgilised sekkumised. Klopidogreeli ja suukaudsete antikoagulantide samaaegset manustamist ei soovitata, kuna see võib suurendada verejooksu intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile tehakse plaaniline operatsioon, mille puhul trombotsüütide vastane toime ei ole ajutiselt soovitatav, tuleb klopidogreeli kasutamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni. Enne operatsiooni ja enne uue operatsiooni võtmist. Ravimid Patsiendid peaksid oma arstile ja hambaarstile teatama, et nad ravi klopidogreeliga. Klopidogreel pikendab veritsusaega ja seda tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on verejooksule kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti ja silmasisesed).
Patsiente tuleb hoiatada, et klopidogreeli kasutamine (üksi või kombinatsioonis ASH -ga) võib pikendada mis tahes verejooksu ja et nad peaksid teavitama oma arsti kõigist võimalikest verejooksudest (asukoht või kestus).
Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (PTT)
Trombootilisest trombotsütopeenilisest purpurist (TTP) on teatatud väga harva pärast klopidogreeli kasutamist, mõnikord pärast lühikest kokkupuudet. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia, mis on seotud neuroloogiliste probleemide, neerufunktsiooni häirete või palavikuga.
TTP on potentsiaalselt surmav seisund, mis nõuab kohest ravi, sealhulgas plasmafereesi.
Omandatud hemofiilia
Pärast klopidogreeli kasutamist on teatatud omandatud hemofiiliast. Eraldatud aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) pikenemise korral koos pideva verejooksuga või ilma, tuleb kaaluda omandatud hemofiilia. Patsiente, kellel on kinnitatud diagnoos hemofiilia diagnoosimiseks, peavad juhtima ja ravima arstid. Ravi klopidogreeliga tuleb katkestada.
Hiljutine isheemiline insult
Andmete puudumise tõttu ei saa klopidogreeli soovitada esimese 7 päeva jooksul pärast ägedat isheemilist insuldi.
Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: kui klopidogreeli manustatakse soovitatud annuses patsientidele, kellel on halb CYP2C19 metaboliseerija, väheneb klopidogreeli aktiivse metaboliidi moodustumine ja mõju trombotsüütide funktsioonile on väike. On olemas testid patsiendi CYP2C19 genotüübi tuvastamiseks.
Kuna klopidogreel muundatakse osaliselt aktiivseks metaboliidiks CYP2C19 kaudu, vähendab selle ensüümi aktiivsust pärssivate ravimite kasutamine eeldatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakoloogilist taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus on ebakindel. Ettevaatusabinõuna tuleks vältida tugevate või mõõdukate CYP2C19 inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5, kus on loetletud CYP2C19 inhibiitorid; vt ka lõik 5.2).
Ristreaktsioonid tienopüridiinide vahel
Patsiente tuleb hinnata, kas neil on kliiniliselt esinenud ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin, prasugreel) suhtes, kuna tienopüridiinide puhul on teatatud ristreaktiivsusest (vt lõik 4.8). Tienopüridiinid võivad põhjustada mõõdukaid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu lööve, angioödeem või hematoloogilised ristreaktsioonid, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on ühe tienopüridiini suhtes esinenud allergilisi ja / või hematoloogilisi reaktsioone, võib olla suurem risk sama tienipüridiini sama või "teise reaktsiooni" tekkeks. Tienopüridiinide suhtes teadaolevalt allergilistel patsientidel on soovitatav jälgida ülitundlikkuse tunnuste suhtes.
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on klopidogreeli kasutamise kogemus piiratud, seetõttu tuleb neil patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus
Mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel, kellel võib esineda verejooksu diateesi, on klopidogreeli kasutamise kogemus piiratud, seetõttu tuleb neil patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
Abiained
CLOPIDOGREL DOC Generici sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -
Suukaudsed antikoagulandid: Klopidogreeli ja suukaudsete antikoagulantide samaaegset manustamist ei soovitata, kuna see võib suurendada verejooksu intensiivsust (vt lõik 4.4). Kuigi klopidogreeli 75 mg päevas manustamine ei muutnud S-varfariini farmakokineetikat ega rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR) patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi varfariiniga, suurendab klopidogreeli ja varfariini samaaegne manustamine verejooksu riski. sõltumatu mõju hemostaasile.
Glükoproteiini IIb / IIIa inhibiitorid: klopidogreeli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt glükoproteiin IIb / IIIa inhibiitoreid (vt lõik 4.4).
Atsetüülsalitsüülhape (ASA): ASA ei muuda klopidogreeli vahendatud ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist; klopidogreel aga võimendab ASA toimet kollageeni poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski ei pikendanud ASA 500 mg kaks korda päevas ühe päeva jooksul klopidogreelist põhjustatud veritsusaega oluliselt. Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vahel on võimalik farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski, mistõttu tuleb samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski manustati klopidogreeli ja ASH -d koos kuni 1 aasta (vt lõik 5.1).
Hepariin: Tervetel isikutel läbi viidud kliinilises uuringus ei olnud pärast klopidogreeli manustamist hepariini annust vaja muuta ega hepariini mõju hüübimisele muuta. Hepariini samaaegne manustamine ei mõjutanud klopidogreeli poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist. Klopidogreeli ja hepariini vahel on võimalik farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski, mistõttu tuleb samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriini või mittefibriinispetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust uuriti ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste verejooksude esinemissagedus oli sarnane sellega, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH -ga (vt lõik 4.8).
MSPVA -d: Tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus põhjustas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine sageda verejooksu seedetraktist. Kuid koostoimeuuringute puudumise tõttu teiste MSPVA -dega on praegu ebaselge, kas kõigi MSPVA -de kasutamisel on suurenenud seedetrakti verejooksu oht. Seetõttu tuleb mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas COX-2 inhibiitorite ja klopidogreeli koosmanustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI -d): Kuna SSRI-d mõjutavad trombotsüütide aktivatsiooni ja suurendavad verejooksu riski, tuleb SSRI-sid manustada koos klopidogreeliga ettevaatlikult.
Muud samaaegsed ravimeetodidKuna klopidogreel muundatakse osaliselt aktiivseks metaboliidiks CYP2C19 kaudu, võib selle ensüümi aktiivsust pärssivate ravimite kasutamine eeldatavasti vähendada klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakoloogilist taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus on ebakindel. Ettevaatusabinõuna tuleks vältida tugevate või mõõdukate CYP2C19 inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivad ravimid on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, oksikarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid (PPI):
Omeprasooli ühekordse annusena 80 mg päevas ja klopidogreeli manustamine samaaegselt ja 12 -tunnise vahega vähendas kokkupuudet aktiivse metaboliidiga 45% (küllastusannus) ja 40% (säilitusannus). Vähenemine oli seotud vähenemisega trombotsüütide agregatsiooni pärssimine 39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). sarnane koostoime.
Nii kliinilistes kui ka vaatlusuuringutes on teatatud vastuolulistest andmetest selle farmakokineetilise (PK) / farmakodünaamilise (PD) koostoime kliiniliste mõjude kohta seoses kardiovaskulaarsete sündmustega. Ettevaatusabinõuna tuleks omeprasooli ja esomeprasooli samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.4).
Pantoprasooli ja lansoprasooli kasutamisel täheldati metaboliitide ekspositsiooni vähenemist vähem.
Samaaegse raviga pantoprasooliga 80 mg üks kord ööpäevas vähenes aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon 20% (küllastusannus) ja 14% (säilitusannus). Seda seostati trombotsüütide agregatsiooni keskmise pärssimise vähenemisega vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.
Puuduvad tõendid selle kohta, et teised maohappe taset alandavad ravimid, nagu H2 blokaatorid (välja arvatud tsimetidiin, mis on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütidevastast toimet.
Muud ravimid: Võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks on klopidogreeli ja teiste samaaegsete ravimitega läbi viidud mitmeid muid kliinilisi uuringuid.
Klopidogreeli manustamisel koos atenolooli või nifedipiiniga eraldi või kombinatsioonis ei täheldatud olulisi farmakodünaamilisi koostoimeid. Lisaks ei mõjutanud fenobarbitaali või östrogeeni samaaegne manustamine oluliselt klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust.
Digoksiini ja teofülliini farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne manustamine klopidogreeliga. Antatsiidid ei muutnud klopidogreeli imendumist.
CAPRIE uuringu andmed näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi, mida metaboliseerivad CYP2C9, saab ohutult manustada samaaegselt klopidogreeliga.
Lisaks ülalkirjeldatud teabele konkreetsete ravimite koostoimete kohta ei ole klopidogreeli ja mõnede aterotrombootilise haigusega patsientidele tavaliselt manustatavate ravimitega koostoimeuuringuid läbi viidud. Kuid klopidogreeliga kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsiendid said mitut samaaegset ravi, sealhulgas diureetikume, beetablokaatoreid, AKE inhibiitoreid, kaltsiumikanali blokaatoreid, kolesterooli alandavaid aineid, koronaarseid vasodilataatoreid, diabeedivastaseid ravimeid (sh insuliini), epilepsiaravimeid ja glükoproteiin IIb / IIIa antagoniste. tõendid kliiniliselt oluliste negatiivsete koostoimete kohta.
04.6 Rasedus ja imetamine -
Rasedus
Kuna kliinilised andmed klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad, on ettevaatusabinõuna klopidogreeli kasutamine raseduse ajal eelistatav.
Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo / loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Clopidogrel -ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.
Viljakus
Loomkatsetes ei ilmnenud klopidogreelil fertiilsuse halvenemist.
04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -
Klopidogreelil puudub või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
04.8 Kõrvaltoimed -
Ohutusprofiili kokkuvõte
Klopidogreeli ohutust on hinnatud enam kui 44 000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, sealhulgas üle 12 000, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE uuringus oli klopidogreel annuses 75 mg ööpäevas üldiselt võrreldav ASA 325 mg päevas, sõltumata patsientide vanusest, soost ja rassist. CAPRIE, CURE, CLARITY uuringutes täheldatud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, COMMIT ja ACTIVE-A käsitletakse allpool.
Lisaks kliiniliste uuringute kogemustele on spontaanselt teatatud kõrvaltoimetest.
Veritsus on kõige sagedamini teatatud reaktsioon nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, kus seda esines peamiselt esimese ravikuu jooksul.
CAPRIE uuringus nii klopidogreeli kui ka ASA-ga ravitud patsientidel oli verejooksude üldine esinemissagedus 9,3%. Raskete juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASA puhul sarnane.
CURE uuringus ei esinenud klopidogreeli ja ASA -ga ülemäärast suurt verejooksu 7 päeva jooksul pärast koronaararterite šunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi rohkem kui 5 päeva enne operatsiooni. 5 päeva enne möödaviiguoperatsiooni esines juhtumeid 9,6% klopidogreeli ja ASH ning 6,3% platseebo ja ASA puhul.
CLARITY uuringus täheldati klopidogreeli ja ASA rühmas verejooksu üldist suurenemist võrreldes platseebo ja ASA rühmaga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli rühmades sarnane. See tulemus oli patsientide alarühmades järjepidev, lähtudes algtunnustest ja fibrinolüütilise või hepariinravi tüübist.
COMMITi uuringus oli mitte-aju suurte verejooksude või ajuverejooksude üldine määr kahes rühmas madal ja sarnane.
ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude üldine määr klopidogreeli + ASH rühmas suurem kui platseebo + ASA rühmas (6,7% vs 4,3%). Suur verejooks oli mõlemas rühmas peamiselt ekstrakraniaalse päritoluga (5,3% klopidogreeli + ASA rühmas; 3,5% platseebo + ASA rühmas), esines enamasti seedetraktis (3,5% vs 1,8%). Klopidogreeli + ASH rühmas täheldati liigset intrakraniaalset verejooksu võrreldes platseebo + ASH rühmaga (vastavalt 1,4% vs 0,8%). Surmaga lõppenud verejooksu (1,1% klopidogreel + ASA rühmas ja 0,7% platseebo + ASA rühmas) ja hemorraagilise insuldi (vastavalt 0,8% ja 0,6%) vahel ei olnud statistiliselt olulisi erinevusi rühmade vahel.
Kõrvaltoimete tabel
Kliinilistes uuringutes täheldatud või spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis. Nende esinemissagedus on määratletud järgmiste kokkulepetega: tavaline (? 1/100,
* Teave klopidogreeli kohta sagedusega "teadmata".
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. "Aadress http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Üleannustamine -
Klopidogreeli üleannustamine võib põhjustada pikenenud veritsusaega ja sellest tulenevaid tüsistusi. Kui täheldatakse verejooksu, tuleb kaaluda sobivat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilisele toimele ei ole teada antidooti. Kui on vaja kiiresti korrigeerida pikenenud veritsusaega, võib trombotsüütide ülekandmine muuta klopidogreeli toimet.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 "Farmakodünaamilised omadused -
Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütidevastased ained, välja arvatud hepariin, ATC -kood: B01AC04.
Toimemehhanism
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide kaudu, et saada aktiivne metaboliit, mis pärsib trombotsüütide agregatsiooni.
Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib selektiivselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist oma trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järelikult inhibeerib GPIIb-IIIa glükoproteiinikompleksi ADP vahendatud aktivatsiooni ja seega pärsib trombotsüütide agregatsiooni.
Pöördumatu seondumise tõttu mõjutavad klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüte elu lõpuni (ligikaudu 7–10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub, kui see sõltub trombotsüütide käigust. Muude agonistide kui ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärsib ka trombotsüütide aktiveerimise võimendumise blokeerimine vabanenud ADP tõttu.
Kuna aktiivset metaboliiti toodab CYP450 ensüümide aktiivsus, millest mõned on polümorfsed või teiste ravimite poolt pärsitud, ei ole kõigil patsientidel trombotsüütide pärssimine piisav.
Farmakodünaamilised toimed
Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni märkimisväärse pärssimise alates esimesest päevast; inhibeerimine suurenes järk-järgult, kuni see stabiliseerus kolmanda ja seitsmenda päeva vahel. Selles püsiseisundis oli keskmine pärssimistase, mida täheldati annusega 75 mg ööpäevas, vahemikus 40–60%. Trombotsüütide agregatsioon ja veritsusaeg taastusid järk -järgult algtasemele, tavaliselt 5 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust hinnati neljas topeltpimedas uuringus, milles osales üle 88 000 patsiendi: CAPRIE uuring, milles võrreldi klopidogreeli ja ASA-d, ning CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A võrdlusuuringud. Klopidogreeli ja platseebo vahel kombinatsioonis ASA ja teiste standardsete ravimitega.
Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutine insult või dokumenteeritud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringus osales 19 185 patsienti, kellel oli hiljutise müokardiinfarkti tagajärjel ilmnenud aterotromboos (
Klopidogreel vähendas oluliselt ASH -ga võrreldes uute isheemiliste sündmuste (müokardiinfarkti, isheemilise insuldi ja veresoonte surma kombineeritud lõpp -punkt) esinemissagedust. Analüüsi eesmärgil täheldati klopidogreeli rühmas 939 ja ASA -ga 1020 juhtu, (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 kuni 16,4]; p = 0,045), mis vastab iga 2 aasta jooksul ravitud 1000 patsiendi kohta 10 täiendavale patsiendile [CI: 0 ... 20] vältida uusi isheemilisi sündmusi. Teise tulemusnäitajana kogu suremuse analüüs ei näidanud olulist erinevust klopidogreeli (5,8%) ja ASA (6,0%) vahel.
Alamrühmade analüüsis, mis viidi läbi patoloogia (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja perifeersete arterite haigus) jaoks, näis kasu olevat järjepidevam (saavutades statistilise olulisuse p = 0,003) patsientidel, kes osalesid perifeersete arterite haigustes (eriti neil, kellel on anamneesis müokardiinfarkt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 kuni 36,2) ja vähem järjepidev (ei erine oluliselt ASA -st) insuldiga patsientidel (RRR = 7,3%; CI: -5,7 kuni 18,7 [p = 0,258]). osales uuringus ainuüksi hiljutise müokardiinfarkti põhjal, oli klopidogreel arvuliselt madalam, kuid ei erinenud statistiliselt ASA -st (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 kuni 11,7 [p = 0,639]) Lisaks alamrühma analüüs vanuse järgi näitas, et klopidogreeli kasulikkus üle 75 -aastastel patsientidel oli väiksem kui ≥ 75 -aastastel patsientidel.
Kuna CAPRIE uuringu eesmärk ei olnud hinnata efektiivsust üksikutes alarühmades, on ebaselge, kas erinevused suhtelise riski vähenemises erinevate kvalifitseerumistingimuste korral on reaalsed või juhuslikud.
Äge koronaarsündroom
CURE uuring viidi läbi 12 562 patsiendil, kellel oli äge koronaarsündroom ilma ST segmendi tõusuta (ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt ilma Q -laineteta), kelle 24 tunni jooksul tekkis viimane rindkerevalu episood või isheemiaga kooskõlas olevad sümptomid. tundi. Patsientidel nõuti kas uue isheemiaga kooskõlas olevaid EKG muutusi või südameensüümide või troponiini I või T taseme tõusu vähemalt 2 korda üle normi ülemise piiri. Patsiendid randomiseeriti klopidogreeli (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg päevas, N = 6259 ) või platseebot (N = 6303), mida manustati kombinatsioonis ASH-ga (75-325 mg üks kord ööpäevas) ja muid standardseid ravimeetodeid Patsiente raviti kuni ühe aasta jooksul. CURE uuringus said 823 patsienti (6,6%) samaaegset ravi GPIIb / IIIa retseptori antagonistidest. Hepariini manustati rohkem kui 90% patsientidest ja suhteline protsent Samaaegne ravi hepariiniga klopidogreeli ja platseebo vahel tugevalt ei mõjutanud.
Esmase tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), suhteline risk vähenes 20%(95%). CI 10% kuni 28%; p = 0,00009) klopidogreeli rühmas (17% suhtelise riski vähenemine, kui patsiente raviti konservatiivselt, 29%, kui neile tehti perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika (PTCA) koos stendiga või ilma ja 10% koronaararteri šunteerimisel) Uued kardiovaskulaarsed sündmused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, vähendades suhtelist riski 22% (CI: 8,6 kuni 33,4), 32% (CI: 12,8 kuni 46,4), 4% (CI: -26,9 kuni 26,7) ), 6% (CI:: -33,5 kuni 34,3) ja 14% (CI: -31,6 kuni 44,2), uuringuperioodidel 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ja 9-12 kuud, Seetõttu on lisaks 3 -kuulisele ravile kasu o klopidogreel + ASA rühmas täheldatud, ei suurenenud veelgi, samas kui verejooksu oht püsis (vt lõik 4.4).
Klopidogreeli kasutamist CURE -s seostati trombolüütilise ravi (RRR = 43,3%; CI: 24,3%kuni 57,5%) ja GPIIb / IIIa inhibiitorite (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3) vajaduse vähenemisega. %).
Esmase tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult või tulekindel isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), suhteline risk vähenes 14 % (95% CI 6% kuni 21%, p = 0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu määrati peamiselt statistiliselt olulise müokardiinfarkti esinemissageduse vähenemisega [287 (4,6%) klopidogreeli rühmas ja 363 ( 5,8%) platseebo rühmas.]. Ebastabiilse stenokardia korral ei olnud mõju kordus hospitaliseerimise määrale.
Leiti, et erinevate omadustega populatsioonides (nt ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt ilma Q -laineteta, madal või kõrge riskitase, diabeet, vajadus revaskularisatsiooni järele, vanus, sugu jne) saadud populatsioonides on tulemused kooskõlas. Eelkõige post-hoc analüüsis, mis hõlmas 2172 patsienti (17 % CURE uuringu kogu populatsioonist), kes olid läbinud stendi paigaldamise (Stent-CURE), näitasid andmed olulist 26,2 % RRR-i klopidogreeli kasuks. võrreldes esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) ja teise kaas-esmase tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult või isheemia) korral märkimisväärne RRR 23,9%. patsientide alarühmas ei ilmnenud mingeid erilisi probleeme. Seetõttu on selle alarühma tulemused üldtulemustega kooskõlas. ssivi uuringust.
Klopidogreeli kasutamisel täheldatud kasu ei sõltunud teiste ägedate ja pikaajaliste kardiovaskulaarsete ravimite (nt hepariin / LMWH, glükoproteiin IIb / IIIa antagonistid, lipiidide taset alandavad ravimid, beetablokaatorid ja AKE inhibiitorid) kasutamisest. Klopidogreeli efektiivsus oli sõltumata ASA annusest (75 ... 325 mg üks kord ööpäevas).
Ägeda ST-segmendi tõusuga MI-ga patsientidel hinnati klopidogreeli ohutust ja efektiivsust kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus, CLARITY ja COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kes esinesid 12 tunni jooksul pärast ST-segmendi tõusu MI algust ja olid trombolüütilise ravi kandidaadid. Patsiendid said klopidogreeli (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg päevas), n = 1752) või platseebot (n = 1739), kombinatsioonis ASH-ga (150 ... 325 mg küllastusannus, millele järgnes 75 ... 162 mg päevas), fibrinolüütilist ravimit ja vajadusel hepariini. täheldati 30 päeva. Esmane tulemusnäitaja oli ühe järgmistest sündmustest: infarktiga seotud arterite oklusioon, mis leiti väljalaskmiseelsel angiograafial või surm, või MI kordumine enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellele koronaarangiograafiat ei tehtud, oli esmane tulemusnäitaja surm või MI 8. päeval või haiglast väljakirjutamisel. Patsientide populatsioonis oli 19,7% naisi ja 29,2% patsiente inimesed vanuses ≥ 65 aastat. Üldiselt said 99,7% patsientidest fibrinolüütikume (spetsiifiline fibriin: 68,7%, mittespetsiifiline fibriin: 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.
Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli klopidogreeli rühma patsientidel viisteist protsenti (15,0%) ja platseeborühmas 21,7%, absoluutne vähenemine 6,7% ja risk vähenes 36% klopidogreeli kasuks (95%). CI: 24,47%; südameatakkidega seotud parterid. See kasu oli ühtlane kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vanus ja sugu, südameatakkide asukoht ja fibrinolüütiliste alarühmade tüüp või kasutatud hepariin.
COMMIT -uuringus, milles osales 2x2 faktori ülesehitust, osales 45 852 patsienti, kes esinesid 24 tunni jooksul pärast kahtlustatavate MI sümptomite ilmnemist, toetades EKG kõrvalekaldeid (nt ST -segmendi tõus, ST -segmendi alandamine või ummistus). Patsiendid said klopidogreeli (75 mg / päevas, n = 22 961) või platseebot (n = 22 891) kombinatsioonis ASH-ga (162 mg / päevas) 28 päeva või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Kaasasündinud tulemusnäitajad surid mis tahes põhjusel ja esmakordne südameatakk, insult või surm. Populatsiooni kuulusid 27,8% naisi, 58,4% patsiente vanuses ≥ 60 aastat (26% ≥ 70 aastat) ja 54,5% patsientidest said fibrinolüütikume.
Klopidogreel vähendas märkimisväärselt suhtelist surmaohtu mis tahes põhjusel 7% (p = 0,029) ja südameinfarkti, insuldi või surma kombinatsiooni suhtelist riski 9% (p = 0,002), absoluutne vähenemine 0,5 vastavalt% ja 0,9%. See kasu oli kooskõlas vanuse, soo ja fibrinolüütikumide kasutamisega või muul viisil ning seda täheldati juba esimese 24 tunni jooksul.
Kodade virvendus
ACTIVE-W ja ACTIVE-A uuringud, eraldi uuringud ACTIVE programmi raames, hõlmasid kodade virvendusarütmiaga (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete sündmuste riskitegur. Registreerimiskriteeriumide põhjal kaasasid arstid patsiendid ACTIVE-W uuringusse, kui nad olid kõlblikud raviks K-vitamiini antagonistidega (nt varfariin). ACTIVE-A uuring hõlmas patsiente, kes ei saanud AVK-ravi, kuna nad ei saanud või ei soovinud ravi läbida.
ACTIVE-W uuring näitas, et antikoagulantravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui ravi klopidogreeli ja ASH-ga.
ACTIVE-A (n = 7544) on mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring, milles võrreldi 75 mg klopidogreeli päevas + ASA (N = 3772) platseebo + ASA-ga (N = 3782). ASA soovitatav annus oli vahemikus 75 kuni 100 mg päevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.
ACTIVE programmi randomiseeritud patsientidel pidi olema dokumenteeritud AF, nt. Püsiv AF või vähemalt 2 vahelduva AF episoodi, mis olid toimunud viimase 6 kuu jooksul ja millel peab olema vähemalt üks järgmistest riskiteguritest:
• vanus ≥ 75 aastat või
• vanus 55–74 aastat e
• suhkurtõbi, mis vajab ravimravi o
• varem dokumenteeritud MI või dokumenteeritud südame isheemiatõbi;
• süsteemse hüpertensiooni ravi;
• eelmine insult, mööduv isheemiline atakk (TIA) või mitte-kesknärvisüsteemi süsteemne emboolia;
• vasaku vatsakese düsfunktsioon vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga
• dokumenteeritud perifeerne obliteratiivne arteriopaatia.
Keskmine CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0–6).
Patsientide peamised välistamiskriteeriumid olid peptiline haavand, mis on dokumenteeritud viimase 6 kuu jooksul; eelmine ajusisene verejooks; märkimisväärne trombotsütopeenia (trombotsüütide arv)
Seitsekümmend kolm protsenti (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei saanud pärast meditsiinilist hindamist AVK-d võtta, suutmatust järgida INR-i (rahvusvahelist normaliseeritud suhet), eelsoodumust kukkuda või vigastada pead või spetsiifilist verejooksu risk; 26% patsientidest põhines arsti otsus patsiendi soovimatusel VKA -d võtta.
41,8% uuringupopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat, 41,6% patsientidest olid vanuses ≥ 75 aastat.Kokku said 23% patsientidest antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid, 54,6% AKE inhibiitoreid ja 25% statiine.
Esmase tulemusnäitajani (aeg esimese insuldini, MI, mitte-kesknärvisüsteemi süsteemne emboolia või vaskulaarne surm) jõudnud patsientide arv oli 832 patsienti (22,1%) klopidogreeli + ASH rühmas ja 924 patsienti (24,4%) platseeborühmas + ASA rühm (suhtelise riski vähenemine 11,1%; 95%CI 2,4%-19,1%; p = 0,013), peamiselt insuldi esinemissageduse suure vähenemise tõttu. Insult tekkis 296 patsiendil (7,8%), keda raviti klopidogreeliga + ASH ja 408 patsiendil (10,8%), keda raviti platseebo + ASH -ga (suhtelise riski vähenemine 28, 4%; 95%CI, 16,8%-38,3%; p = 0,00001).
Lapsed
Suurendatud annuse uuringus, kus osales 86 vastsündinut või kuni 24 -kuulist tromboosiohtlikku imikut (PICOLO), hinnati klopidogreeli järjestikuste annuste 0,01, 0,1 ja 0,2 mg / kg kohta vastsündinutel ja imikutel ning 0,15 mg / kg ainult vastsündinutel. Annus 0,2 mg / kg saavutas keskmise protsentuaalse inhibeerimise 49,3% (trombotsüütide agregatsioon, mille indutseeris 5 mcM ADP), mis on võrreldav täiskasvanutega, kes võtavad klopidogreeli 75 mg / päevas.
Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühma uuringus (CLARINET) randomiseeriti 906 pediaatrilist patsienti (vastsündinud ja imikud), kellel oli nõrgenenud tsüanootiline kaasasündinud südamehaigus koos süsteemse kopsuarteri šundiga, et saada 0,2 mg / kg klopidogreeli. (N = 467) või platseebot (n = 439) koos samaaegse taustraviga kuni teise kirurgilise faasi ajani. Keskmine aeg alates palliatiivsest šundi implanteerimisest kuni esimese uuringuravimi manustamiseni oli 20 päeva Ligikaudu 88% patsientidest said samaaegselt ASA -d (1 kuni 23 mg / kg / päevas). Surma, šundi tromboosi või sellega seotud südame sekkumise enne 120 -päevast sündmusjärgset sündmust, mis peeti olemuselt trombootiliseks sündmuseks (89 [19,1%] klopidogreeli rühmas ja 90 [20,5 %] platseeborühma puhul) (vt lõik 4.2). Verejooks oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime nii klopidogreeli kui ka platseebo rühmas, kuid verejooksus ei olnud nende rühmade vahel olulisi erinevusi. Selle uuringu pikaajalises ohutusjärelevalves osales 26 patsienti, kellel oli šunt üheaastaselt said kuni 18 kuu vanused klopidogreeli. Selle pika jälgimisperioodi jooksul ei täheldatud ohutusprobleeme.
CLARINETi ja PICOLO uuringud viidi läbi klopidogreeli valmislahusega. Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel ilmnes klopidogreeli lahuse imendumine samaväärsel tasemel ja peamise tsirkuleeriva (mitteaktiivse) metaboliidi imendumiskiirus veidi suurem kui litsentseeritud tabletil.
05.2 "Farmakokineetilised omadused -
Imendumine
Pärast ühekordset ja korduvat suukaudset annust 75 mg päevas imendub klopidogreel kiiresti. Ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon (ligikaudu 2,2–2,5 ng / ml pärast ühekordset 75 mg suukaudset annust) saabub ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine põhineb vähemalt 50% klopidogreeli metaboliitide eritumisel uriiniga.
Levitamine
Vitrvõi klopidogreel ja selle peamine (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad pöörduvalt inimese plasmavalkudega (vastavalt 98% ja 94%). Võlakiri ei ole küllastatav in vitro laias kontsentratsioonide vahemikus.
Biotransformatsioon
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro Ja in vivoklopidogreel metaboliseerub kahel peamisel metaboolsel teel: üks esteraas vahendab hüdrolüüsi selle inaktiivseks karboksüülhappe derivaadiks (85% ringlevatest metaboliitidest) ja teine vahendab mitut P450 tsütokroomit. Klopidogreel metaboliseerub esmalt vahemetaboliidiks 2-okso -klopidogreel Järgnev 2-oksoklopidogreeli vahemetaboliidi muundamine viib aktiivse metaboliidi, klopidogreeli tiooli derivaadi moodustumiseni. In vitro seda metaboolset rada vahendavad CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Eraldatud aktiivne tiooli metaboliit vitrvõi seondub see kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, mis pärsib trombotsüütide agregatsiooni.
Pärast 300 mg klopidogreeli ühekordse küllastusannuse manustamist oli aktiivse metaboliidi Cmax kaks korda kõrgem kui pärast 75 mg säilitusannuse manustamist 4 päeva jooksul.Cmax täheldatakse ligikaudu 30 kuni 60 minutit pärast manustamist.
Elimineerimine
Inimestel eritub pärast suukaudset 14C-märgistatud klopidogreeli annust ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega 120 tunni jooksul pärast manustamist. Pärast ühekordset 75 mg annust on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 Peamise tsirkuleeriva (mitteaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on kaheksa tundi pärast ühekordse ja korduva annuse manustamist.
Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui ka 2-oksoklopidogreeli vahemetaboliidi moodustamises. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja trombotsüütide vastane toime, mõõdetuna trombotsüütide agregatsiooni meetoditega ex vivo, varieeruvad sõltuvalt CYP2C19 genotüübist.
Alleel CYP2C19 * 1 vastutab täielikult toimiva ainevahetuse eest, samas kui CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3 alleelid ei ole funktsionaalsed. CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3 alleelid moodustavad enamiku halvasti alleelidest kaukaasia kehvade metaboliseerijate hulgas (85%) ja aasialastel (99%). Teisi alleeli, mis on seotud ainevahetuse puudumise või vähenemisega, esineb harvem ja nende hulka kuuluvad CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ja * 8. Halval metaboliseerijal on kaks mittetoimivat alleeli CYP2C19 avaldatud esinemissagedused Patsientide CYP2C19 genotüübi tuvastamiseks on saadaval halva metabolismiga genotüüpe ligikaudu 2% kaukaaslaste, 4% mustanahaliste ja 14% Hiina testide jaoks.
Ristuv uuring, milles osales 40 tervet isikut, 10 isikut iga 4 CYP2C19 metaboliseeriva rühma kohta (ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja aeglane), hinnati farmakokineetilist ja trombotsüütide vastast toimet, kasutades 300 mg klopidogreeli, millele järgnes 75 mg päevas ja 600 mg, millele järgneb 150 mg päevas 5 päeva jooksul (püsiseisund) iga rühma jaoks. Aktiivsete metaboliitide ekspositsioonis ja trombotsüütide agregatsiooni (PAH) keskmises inhibeerimises ei olnud olulisi erinevusi ülikiirete, ekstensiivsete ja vahepealsete metaboliseerijate vahel. Halbade metaboliseerijate korral vähenes kokkupuude aktiivse metaboliidiga 63-71% võrreldes kiirete metaboliseerijatega. Trombotsüütide vastus pärast 300 mg / 75 mg klopidogreeli annustamisskeemi vähenes halva metabolismiga patsientidel, kelle keskmine PAH (5 μM ADP) oli 24% (24 tundi) ja 37% (5. päev), võrreldes "PAH -iga 39% (24 tundi) ja 58% (5. päev) ning vahemetaboliseerijatel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev) täheldatud annus 600 mg / 150 mg oli kokkupuude aktiivse metaboliidiga suurem kui klopidogreeli 300 mg / 75 mg rühmas. Lisaks oli PAH 32% (24 tundi) ja 61% (5. päev), mis on väärtus kõrgem kui 300 mg / 75 mg annustamisskeemi ja oli sarnane teiste CYP2C19 metaboliseerivate rühmade omaga, keda raviti annusega 300 mg / 75 mg. Kliiniliste uuringute tulemused ei andnud sellele patsiendipopulatsioonile sobivat annust.
Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas metaanalüüs, mis hõlmas kuut uuringut, milles osales kokku 335 katsealust, kes said stabiilses seisundis klopidogreeli, ja näitas, et aktiivsete metaboliitidega kokkupuutumine vähenes 28% vahepealsete metaboliseerijate ja 72% vahepealsete metaboliseerijate puhul. samal ajal vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine (5 μM ADP), PAH -i erinevused olid vastavalt 5,9% ja 21,4% võrreldes ekstensiivsete metaboliseerijatega.
CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeliga ravitud patsientide kliinilistele tulemustele ei ole hinnatud prospektiivsetes, randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes. Siiski on olemas mitmeid retrospektiivseid analüüse, et hinnata seda toimet klopidogreeliga ravitud patsientidel, kelle genotüübi tulemused on olemas. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ja ACTIVE-A (n = 601) ning mitmed avaldatud kohordid õpinguid.
Uuringus TRITON-TIMI 38 ja kolmes kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) teatas kombineeritud patsientide rühm nii keskmise kui ka aeglase metabolismiga kardiovaskulaarsete sündmuste (surm, müokardiinfarkt ja insult) või stentitromboosi esinemissagedusest. ulatuslikele metaboliseerijatele.
CHARISMA uuringus ja kohordiuuringus (Simon) täheldati sündmuste esinemissageduse suurenemist ainult halbadel metaboliseerijatel võrreldes ekstensiivsete metaboliseerijatega.
Uuringutes CURE, CLARITY, ACTIVE-A ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud sündmuste esinemissageduse suurenemist metaboliseerija seisundi alusel.
Ükski neist analüüsidest ei olnud piisava suurusega, et avastada erinevusi halbade metaboliseerijate tulemustes.
Spetsiaalsed populatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.
Neerukahjustus
Pärast korduvaid klopidogreeli ööpäevaseid annuseid 75 mg päevas raske neerupuudulikkusega isikutel (kreatiniini kliirens 5 ... 15 ml / min) oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine madalam (25%) kui tervetel isikutel. veritsusaja pikenemine oli sarnane tervete isikutega, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline taluvus kõigil patsientidel hea.
Maksakahjustus
Pärast korduvaid klopidogreeli annuseid 75 mg / päevas 10 päeva jooksul raske maksakahjustusega patsientidel oli ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervete isikutega. Ka veritsusaja keskmine pikenemine oli kahe rühma vahel sarnane.
Rass
CYP2C19 alleelide levimus, mis viib CYP2C19 metaboolse aktiivsuse vähenemiseni ja vahepealseni, varieerub sõltuvalt rassist / rahvusest (vt Farmakogeneetika). Kirjandusest on Aasia populatsioonides vähe andmeid, et hinnata selle CYP genotüpiseerimise kliinilist mõju kliinilistele sündmustele.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed -
Mittekliinilistes uuringutes rottidel ja paavianidel oli kõige sagedamini täheldatud maksanäitajate muutmine. See juhtus annuste puhul, mis olid vähemalt 25 korda suuremad kui vastav kliiniline annus 75 mg / päevas. mõju maksa metaboolsetele ensüümidele. Terapeutiliste annuste kasutamisel ei täheldatud inimestel klopidogreeli toimet maksa metaboolsetele ensüümidele.
Väga suurte annuste kasutamisel on rottidel ja paavianidel teatatud halvast mao talutavusest (gastriit, mao erosioon ja / või oksendamine).
Pärast klopidogreeli manustamist hiirtele 78 nädala jooksul ja rottidel 104 nädala jooksul kuni annuseni 77 mg / kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui kliinilise annuse 75 mg ööpäevas manustamisel) kantserogeenset toimet ei täheldatud. inimestel).
Aastal hinnati klopidogreeli genotoksilisuse uuringute seerias in vitro ja sisse vivvõi ei näidanud see genotoksilist toimet.
Klopidogreel ei avaldanud mingit mõju isaste ja emaste rottide viljakusele ega teratogeenset toimet rottidel ega küülikutel. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglaste arengu kerge viivituse. Märgistatud klopidogreeliga läbi viidud spetsiifilised farmakokineetilised uuringud on näidanud, et peamine ühend ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Järelikult ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (halva maitsega) toimet.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -
06.1 Abiained -
Tuum:
Mikrokristalne tselluloos
Mannitool
Hüdroksüpropüültselluloos
Krospovidoon (tüüp A)
Sidrunhappe monohüdraat
Makrogool 6000
Steariinhape
Talk
Katmine:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Punane raudoksiid (E172)
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)
06.2 Sobimatus "-
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg "-
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused -
Hoida PVC / PE / PVDC / alumiiniumblistrites temperatuuril kuni 25 ° C.
Alumiinium- / alumiiniumblistrites ei vaja see ravim eritingimusi.
06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
PVC / PE / PVDC / alumiinium blistrid või PA / Al / PVC-alumiiniumfooliumist (alumiinium / alumiinium) blistrid, mis on pakendatud pappkarpi.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milano
08.0 MÜÜGILOA NUMBER -
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 14 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643010
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 28 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643022
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 30 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643034
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 50 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643046
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 56 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643059
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 84 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643061
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 90 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643073
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 98 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643085
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 100 tabletti PVC / PE / PVDC-AL blistris-AIC 039643097
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 14 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 28 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 30 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 50 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 56 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 84 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 90 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 98 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 mg õhukese polümeerikattega tabletid" 100 tabletti blisterpakendis PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: aprill 2010.
Viimase uuendamise kuupäev: oktoober 2014.
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV -
AIFA 13. juuli 2015. aasta otsus
11.0 RAADIOFARMASTIKATE TÄIELIKUD SISEKIIRGUSDOSIMETRIA ANDMED -
12.0 RAADIO -NARKOLOOGILISTE TÄIENDAVATE ÜKSIKASJALIKTE JUHISTE KOHTA ETTEVALMISTAMISE JA KVALITEEDIKONTROLLI KOHTA -
