Toimeained: leflunomiid
Arava 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Arava pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- Arava 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Arava 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Arava 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Miks Aravat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Arava kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse reumavastasteks ravimiteks. Sisaldab toimeainet leflunomiidi.
Aravat kasutatakse aktiivse reumatoidartriidi või aktiivse psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientide raviks.
Reumatoidartriidi sümptomiteks on liigesepõletik, turse, liikumisraskused ja valu.Teised sümptomid, mis võivad mõjutada kogu keha, on isutus, palavik, jõu vähenemine ja aneemia (punaste vereliblede arvu vähenemine).
Aktiivse psoriaatilise artriidi sümptomiteks on liigesepõletik, turse, liikumisraskused, valu ja punase, ketendava naha laigud (nahakahjustused).
Vastunäidustused Millal Aravat ei tohi kasutada
Ärge võtke Aravat:
- kui teil on kunagi olnud allergiline reaktsioon leflunomiidi suhtes (eriti raske nahareaktsioon, millega sageli kaasneb palavik, liigesevalu, punased laigud või villid nagu Stevensi-Johnsoni sündroom) või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes
- kui teil on probleeme maksaga,
- kui teil on rasked või mõõdukad neeruprobleemid,
- kui teil on äärmiselt madal proteiinisisaldus veres (hüpoproteineemia),
- kui teil on mõni probleem, mis mõjutab teie immuunsüsteemi (näiteks AIDS),
- kui teil on mõni luuüdi probleem või kui punaste või valgete vereliblede arv on madal või kui trombotsüütide arv veres on madal,
- kui teil on raske infektsioon,
- kui te olete rase, soovite rasestuda või toidate last rinnaga.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Arava võtmist
Enne Arava võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega
- kui teil on kunagi olnud interstitsiaalne kopsuhaigus.
- kui teil on kunagi olnud tuberkuloos või kui olete olnud tihedas kontaktis kellegagi, kellel on või on olnud tuberkuloos. Teie arst võib teha teste, et näha, kas teil on tuberkuloos.
- kui olete mees ja kavatsete lapse saada. Kuna ei saa välistada, et Arava p läheb spermasse, tuleb Arava -ravi ajal kasutada usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. ,
Mehed, kes soovivad last saada, peaksid võtma ühendust oma arstiga, kes võib soovitada neil lõpetada Arava võtmine ja võtta teatud ravimeid Arava kiireks ja piisavaks eemaldamiseks kehast. Pärast seda tehakse neile vereanalüüs, et veenduda Arava piisavas koguses eemaldatakse kehast ja lõpuks tuleb enne sündi oodata veel vähemalt 3 kuud.
Arava võib harva põhjustada vere, maksa, kopsude või käte või jalgade närvide probleeme. Arava võib põhjustada ka tõsiseid allergilisi reaktsioone (sealhulgas eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni [DRESS]) või suurendada tõsiste infektsioonide esinemist. Lisateabe saamiseks lugege palun lõiku 4 (Võimalikud kõrvaltoimed).
DRESS-sündroom algab gripilaadsete sümptomite ja lööbega näol, seejärel ulatuslik lööve koos palavikuga, maksaensüümide taseme tõus ja teatud tüüpi valgete vereliblede (eosinofiilia) esinemine vereanalüüsides ja lümfisõlmede suurenemine.
Enne Arava võtmist ja ravi ajal määrab arst teile vereanalüüse, et jälgida teie vererakke ja maksa regulaarsete ajavahemike järel. Arst kontrollib regulaarselt ka teie vererõhku, sest Arava võib põhjustada teie vererõhu tõusu.
Lapsed ja noorukid
Aravat ei soovitata kasutada lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Arava toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See hõlmab ka ilma retseptita ostetud ravimeid.
See teave on eriti oluline, kui te võtate:
- muud reumatoidartriidi raviks kasutatavad ravimid, näiteks malaariavastased ravimid (nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin), intramuskulaarselt või suu kaudu manustatavad kullasoolad, dpenitsillamiin, asatiopriin ja teised immunosupressiivsed ravimid (nt metotreksaat), kuna neid kombinatsioone ei soovitata,
- varfariin ja teised vere vedeldamiseks kasutatavad suukaudsed ravimid, kuna selle ravimi kõrvaltoimete riski vähendamiseks on vajalik jälgimine
- teriflunomiid sclerosis multiplex'i raviks
- repagliniid, pioglitasoon, nategliniid või rosiglitasoon diabeedi korral
- daunorubitsiin, doksorubitsiin, paklitakseel või topotekaan vähktõve korral
- duloksetiin depressiooni, kusepidamatuse või neeruhaiguse korral diabeetikutele
- alosetroon raske kõhulahtisuse raviks
- teofülliin astma raviks
- tisanidiin, lihaste lõdvestamiseks
- suukaudsed rasestumisvastased vahendid (sisaldavad etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli)
- tsefakloor, bensüülpenitsilliin (penitsilliin G), tsiprofloksatsiin infektsioonide raviks
- indometatsiin, ketoprofeen valu või põletiku korral
- furosemiid südamehaiguste raviks (diureetikum, urineerimispillid)
- zidovudiin HIV -nakkuse raviks
- rosuvastatiin, simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin hüperkolesteroleemia (kõrge kolesteroolitase) korral
- sulfasalasiin põletikulise soolehaiguse või reumatoidartriidi raviks
- ravim, mida nimetatakse kolestüramiiniks (kasutatakse kolesterooli alandamiseks) või aktiivsüsi, kuna need ravimid võivad vähendada Arava imendumist organismist,
Kui te juba võtate mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid) ja / või kortikosteroide, võite pärast Arava-ravi alustamist jätkata nende võtmist.
Vaktsineerimised
Kui peate end vaktsineerima, küsige nõu oma arstilt. Teatud vaktsineerimisi ei tohi teha Arava võtmise ajal ja teatud aja jooksul pärast ravi lõpetamist.
Arava koos toidu, joogi ja alkoholiga
Aravat võib võtta koos toiduga või ilma.
Arava võtmise ajal ei soovitata alkoholi tarbida. Alkoholi joomine Arava võtmise ajal võib suurendada maksakahjustuse tõenäosust.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Ärge võtke Arava't, kui olete rase või arvate end olevat rase. Kui olete Arava -ravi ajal rase või rasestute, suureneb tõsiste sünnidefektidega lapse saamise oht. Fertiilses eas naised ei tohi Aravat võtta ilma usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutamata.
Kui te plaanite rasestuda pärast Arava -ravi lõpetamist, on oluline sellest eelnevalt oma arsti teavitada, sest ta peab enne rasestumist olema kindel, et kõik Arava jäljed on teie kehast puhastatud. kesta kaks aastat, mida saab lühendada mõne nädalani, kui võtate teatud ravimeid, mis kiirendavad Arava eemaldamist kehast.
Mõlemal juhul peavad enne rasestumist vereanalüüsid kinnitama, et Arava on organismist piisavalt eemaldatud ja pärast seda peate ootama veel vähemalt kuu.
Laboratoorsete testide kohta lisateabe saamiseks võtke ühendust oma arstiga.
Kui te kahtlustate, et olete Arava -ravi ajal või kahe aasta jooksul pärast ravi lõpetamist rase, peate sellest kohe oma arsti teavitama, kes korraldab rasedustesti. Kui see kinnitab, et olete rase, soovitab arst ravi teatud ravimitega, et eemaldada Arava kiiresti ja piisavalt kehast, vähendades seeläbi riski teie lapsele.
Ärge võtke Aravat imetamise ajal, sest leflunomiid eritub rinnapiima.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Arava võib muuta teid ebastabiilseks ja see tunne võib kahjustada teie keskendumis- ja reageerimisvõimet. Sellisel juhul ärge juhtige autot ega töötage masinatega.
Arava sisaldab laktoosi.
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Aravat kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud.
Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga. Arava algannus on tavaliselt üks 100 mg tablett üks kord päevas esimese kolme päeva jooksul. Seejärel vajab enamik patsiente:
- reumatoidartriidi korral: Arava päevane annus 10 või 20 mg, sõltuvalt haiguse tõsidusest.
- psoriaatilise artriidi korral: Arava ööpäevane annus 20 mg.
Võtke tablett tervelt ja rohke veega.
Võib kuluda umbes 4 nädalat või rohkem, enne kui hakkate oma seisundit paranema. Mõned patsiendid võivad paraneda isegi pärast 4-6 kuud kestnud ravi.
Üldiselt võetakse Aravat pikka aega.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud Arava liiga palju
Kui te kasutate Arava’t rohkem kui ette nähtud
Kui te võtate Arava't rohkem kui ette nähtud, võtke ühendust oma arstiga või proovige saada muud meditsiinilist nõu. Kui võimalik, võtke oma arstile näitamiseks kaasa tabletid või pakend.
Kui te unustate Arava’t võtta
Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub, välja arvatud juhul, kui on käes järgmise annuse võtmise aeg. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoimed Millised on Arava kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Lõpetage Arava võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga:
- kui te olete tundnud minestust, peapööritust või pearinglust või teil on olnud hingamisraskusi, kuna need nähud võivad viidata tõsisele allergilisele reaktsioonile,
- kui teil on esinenud naha või suu punetust, kuna need nähud võivad viidata tõsistele allergilistele reaktsioonidele, mis võivad mõnikord lõppeda surmaga (nt Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem, ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega [DRESS]), vt lõik 2.
Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekivad:
- kahvatus, väsimus või verevalumid, kuna need võivad viidata verehäiretele, mis on põhjustatud erinevat tüüpi rakkude tasakaalustamatusest,
- väsimus, kõhuvalu või ikterus (silmade või naha kollasus), kuna need ilmingud võivad viidata tõsistele seisunditele, nagu maksapuudulikkus, mis võib lõppeda surmaga,
- mis tahes infektsiooni sümptomid, nagu palavik, kurguvalu või köha, kuna see ravim võib suurendada tõsiste nakkuste esinemist, mis võivad olla eluohtlikud,
- köha või hingamisprobleemid, kuna need võivad viidata kopsupõletikule (interstitsiaalne kopsuhaigus),
- ebatavaline kipitus, nõrkus või valu kätes või jalgades, kuna need võivad viidata närviprobleemidele (perifeerne neuropaatia).
Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st)
- valgete vereliblede arvu väike langus (leukopeenia),
- mõõdukad allergilised reaktsioonid,
- isutus, kehakaalu langus (tavaliselt mitte märkimisväärne),
- väsimus (asteenia),
- peavalu, pearinglus,
- ebanormaalsed aistingud nahal, nagu kipitus (paresteesia),
- mõõdukas vererõhu tõus,
- kõhulahtisus,
- iiveldus, oksendamine,
- suu põletik või haavandid suus,
- kõhuvalu,
- väärtuste tõus mõnede maksafunktsiooni testide korral,
- suurenenud juuste väljalangemine,
- ekseem, kuiv nahk, punetus, sügelus, kõõlusepõletik (valu, mis on põhjustatud ümbrisepõletikust, mis katab tavaliselt jalgade või käte kõõlused),
- teatud vereensüümide (kreatiinfosfokinaas) sisalduse suurenemine,
- närviprobleemid kätes või jalgades (perifeerne neuropaatia).
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st)
- punaste vereliblede arvu vähenemine (aneemia) ja trombotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia),
- vere kaaliumisisalduse langus,
- ärevus,
- maitsetundlikkuse häired,
- nõgestõbi (sügelev punetus),
- kõõluse rebend,
- vere rasvasisalduse tõus (kolesterool ja triglütseriidid),
- vere fosfaatide taseme langus.
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000 -st)
- eosinofiilideks nimetatavate vererakkude arvu suurenemine (eosinofiilia); valgete vereliblede arvu kerge vähenemine (leukopeenia); kõigi vererakkude arvu vähenemine (pantsütopeenia),
- kõrgenenud vererõhk,
- kopsupõletik (interstitsiaalne kopsuhaigus)
- maksafunktsiooni teatud väärtuste tõus, mis võib põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid, nagu hepatiit ja ikterus,
- rasked infektsioonid, mida nimetatakse sepsiseks, mis võivad lõppeda surmaga,
- teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres (laktaatdehüdrogenaas).
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000 -st)
- mõnede valgete vereliblede märgatav vähenemine (agranulotsütoos),
- rasked ja potentsiaalselt rasked allergilised reaktsioonid,
- väikeste veresoonte põletik (vaskuliit, sh nekrotiseeriv nahavaskuliit),
- kõhunäärme põletik (pankreatiit),
- raske maksakahjustus, näiteks maksapuudulikkus või nekroos, mis võib lõppeda surmaga,
- rasked, mõnikord surmavad reaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem).
Muud kõrvaltoimed, nagu neerupuudulikkus, vere kusihappe taseme langus, meeste viljatus (mis on pöörduv, kui ravi selle ravimiga lõpetatakse), naha luupus (mida iseloomustab lööve / erüteem valgusega kokkupuutuvatel nahapiirkondadel), psoriaas (algus või süvenemine) ) ja DRESS võivad esineda teadmata sagedusega.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Te võite ka teatada kõrvaltoimetest otse V lisas loetletud riikliku teavitussüsteemi kaudu.
Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Blistrid: Hoida originaalpakendis.
Pudel: hoidke anumat tihedalt suletuna
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida Arava sisaldab
- Toimeaine on leflunomiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi.
- Abiained on: maisitärklis, povidoon (E1201), krospovidoon (E1202), veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat (E470b) ja laktoosmonohüdraat tableti südamikus, samuti talk (E553b), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171) ja makrogool 8000 kattekihis.
Kuidas Arava välja näeb ja pakendi sisu
Arava 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni peaaegu valged ja ümmargused. Jälg ühel küljel: ZBN.
Tabletid on pakitud villidesse või pudelitesse.
Pakendis on 30 ja 100 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ARAVA 10 mg tabletid, mis on kaetud kilega
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi.
Teadaolevat toimet omavad abiained:
Üks tablett sisaldab 78 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Ümmargune, valge kuni valkjas õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ZBN.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Leflunomiid on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on:
• aktiivne reumatoidartriit kui reumavastane ravim, mis suudab muuta haiguse kulgu (DMARD - haigust modifitseeriv reumavastane ravim),
• aktiivne psoriaatiline artriit.
Hiljutine või samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste DMARDidega (nt metotreksaat) võib suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski; seetõttu tuleb enne ravi alustamist leflunomiidiga hoolikalt hinnata riski ja kasu suhet.
Lisaks võib leflunomiidilt teistele DMARD -idele üleminek ilma pesemisprotseduuri järgimata (vt lõik 4.4) samuti suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski isegi pikka aega pärast seda üleminekut.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peavad alustama ja jälgima reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi ravis kogenud spetsialistid.
Samaaegselt ja sama sagedusega tuleks kontrollida alaniinaminotransferaasi (ALT) või seerumi glutamiinpüuviini transaminaasi (SGPT) ja täielikku vereanalüüsi, sealhulgas diferentseeritud leukotsüütide valemit ja trombotsüütide arvu:
• enne leflunomiidravi alustamist,
• iga 2 nädala järel esimese 6 ravikuu jooksul, nt
• seejärel iga 8 nädala järel (vt lõik 4.4).
Annustamine
• Reumatoidartriit: ravi leflunomiidiga alustatakse tavaliselt küllastusannusega 100 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul. Küllastusannuse vältimine võib vähendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 5.1).
Soovitatav säilitusannus on 10 ... 20 mg leflunomiidi üks kord ööpäevas sõltuvalt haiguse tõsidusest (aktiivsusest).
• Psoriaatiline artriit: ravi leflunomiidiga algab küllastusannusega 100 mg üks kord päevas 3 päeva jooksul.
Soovitatav säilitusannus on 20 mg leflunomiidi üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).
Tavaliselt ilmneb terapeutiline toime pärast 4-6 ravinädalat ja võib 4-6 kuu jooksul veelgi suureneda.
Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamist oodata.
Üle 65 -aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Lapsed
Aravat ei soovitata alla 18 -aastastele patsientidele, kuna efektiivsus ja ohutus juveniilse reumatoidartriidi (ARJ) korral ei ole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Manustamisviis
Arava tabletid tuleb võtta tervelt koos piisava koguse vedelikuga. Toit ei mõjuta leflunomiidi imendumise ulatust.
04.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine suhtes (eriti anamneesis Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Maksapuudulikkusega patsiendid.
• Raske immuunpuudulikkusega patsiendid (nt AIDS).
• Patsiendid, kellel on oluliselt kahjustatud luuüdi funktsioon või raske aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia, mille etioloogia on muu kui reumatoidartriit või psoriaatiline artriit.
• Raskete infektsioonidega patsiendid (vt lõik 4.4).
• Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsiendid, kuna selles patsiendirühmas ei ole piisavalt kliinilisi kogemusi.
• P.raske hüpoproteineemiaga patsiendid, näiteks nefrootilise sündroomi korral.
• Rasedad või fertiilses eas naised, kes ei kasuta leflunomiidravi ajal usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid. Pärast leflunomiidravi lõpetamist on rasedus vastunäidustatud, kuni aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ületab 0,02 mg / l (vt lõik 4.6). Enne ravi alustamist leflunomiidiga on soovitatav rasedus välistada.
• Imetavad naised (vt lõik 4.6).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Hepatotoksiliste või hematotoksiliste DMARDide (nt metotreksaat) samaaegne manustamine ei ole soovitatav.
Leflunomiidi aktiivsel metaboliidil A771726 on pikk poolväärtusaeg, tavaliselt 1 kuni 4 nädalat. Isegi kui ravi leflunomiidiga on lõpetatud, võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed (nt hepatotoksilisus, hematotoksilisus või allergilised reaktsioonid, vt allpool). Seega, kui tekivad sellised toksilised reaktsioonid või kui muul põhjusel on vaja A771726 kiiresti organismist eemaldada, tuleb järgida puhastusprotseduuri. Seda protseduuri saab korrata, kui see on kliiniliselt vajalik.
Pesemisprotseduuride ja muude soovitatud toimingute kohta plaanilise või ootamatu raseduse korral vt lõik 4.6.
Maksa reaktsioonid
Leflunomiidravi kasutamisel on teatatud harvadest tõsistest maksakahjustustest, sealhulgas surmajuhtumitest. Paljud neist juhtudest esinesid esimese 6 ravikuu jooksul. Sageli esines samaaegset ravi teiste hepatotoksiliste ravimitega. Peetakse oluliseks, et kontrolli soovitusi järgitaks hoolikalt.
Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb kontrollida ALT (SGPT) taset ja sama sagedusega nagu täielik vereanalüüs (iga 2 nädala järel) esimese 6 ravikuu jooksul ja seejärel iga 8 nädala järel.
Kui ALAT (SGPT) tõuseb normi ülemisest piirist 2–3 korda, tuleb kaaluda Arava annuse vähendamist 20 mg -lt 10 mg -le ja kontrollida iganädalaselt. Kui ALT (SGPT) tõus püsib üle 2 korra normi ülemisest piirist või kui tõus on suurem kui 3 korda, tuleb leflunomiidi kasutamine katkestada ja alustada puhastusprotseduuriga. Pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga on soovitatav kontrollida maksaensüümide aktiivsust, kuni maksaensüümide tase on normaliseerunud.
Arvestades hepatotoksilise toime tugevnemise võimalust, soovitatakse leflunomiidravi ajal hoiduda alkohoolsete jookide tarbimisest.
Kuna leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 seondub tugevalt plasmavalkudega ja eritub maksa metabolismi ja sapiteede sekretsiooni kaudu, võib hüpoproteineemiaga patsientidel A771726 sisaldus plasmas suureneda. Arava on vastunäidustatud raske hüpoproteineemia või maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3).
Hematoloogilised reaktsioonid
Koos ALAT tasemega tuleb enne ravi algust, samuti iga 2 nädala järel esimese 6 ravikuu jooksul ja seejärel iga 8 nädala järel teha täielik vereanalüüs, sealhulgas leukotsüütide valem ja trombotsüüdid.
Patsientidel, kellel on juba aneemia, leukopeenia ja / või trombotsütopeenia, samuti patsientidel, kellel on kahjustatud luuüdi funktsioon või kellel on luuüdi aktiivsuse pärssimise oht, suureneb hematoloogiliste muutuste risk. A771726 plasmakontsentratsiooni vähendamiseks.
Raskete verereaktsioonide, sealhulgas pantsütopeenia, korral tuleb Arava ja mis tahes muu samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ning alustada Arava loputusprotseduuriga.
Seos teiste ravimitega
Leflunomiidi kasutamist koos reumaatiliste haiguste (nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin) kasutatavate malaariavastaste ravimitega, intramuskulaarselt või suukaudselt manustatava kulla, D-penitsillamiini, asatiopriini ja teiste immunosupressantidega, sealhulgas TNF-alfa inhibiitoritega, ei kasutata. Seda on siiani piisavalt uuritud (välja arvatud metotreksaat, vt lõik 4.5). Kombineeritud raviga seotud risk, eriti pikaajalise ravi korral, on teadmata. Kuna selline ravi võib põhjustada aditiivset või isegi sünergistlikku toksilisust (nt maksa- või hematotoksilisus), seost teise DMARD-iga (nt metotreksaat) ei ole soovitatav.
Ettevaatlik tuleb olla leflunomiidi manustamisel koos teiste ravimitega, nagu CYP2C9 kaudu metaboliseeritavad MSPVA -d, nagu fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid.
Üleminek teistele ravimeetoditele
Kuna leflunomiid jääb kehasse pikaks ajaks, võib teisele DMARD -ile (nt metotreksaadile) üleminek ilma pesemisprotseduuri tegemata (vt allpool) suurendada sõltuvust tekitavate riskide tõenäosust isegi pika aja jooksul pärast asendamist (st koostoime kineetika, elundite toksilisus).
Samuti võib hiljutine ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimitega (nt metotreksaat) põhjustada kõrvaltoimete suurenemist; seetõttu tuleb nende kasulikkuse ja riski aspektide osas hoolikalt kaaluda ravi alustamist leflunomiidiga ning algfaasis pärast teisele ravile üleminekut soovitatakse väga hoolikat jälgimist.
Nahareaktsioonid
Haavandilise stomatiidi korral tuleb leflunomiidi manustamine katkestada.
Leflunomiidi kasutavatel patsientidel on väga harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtudest. Niipea kui täheldatakse naha- ja / või limaskestareaktsioone, mis põhjustavad selliste raskete reaktsioonide kahtlust, tuleb Arava ja muud ravi, mis võivad selliste reaktsioonidega kaasneda, katkestada ja alustada kohe leflunomiidi pesemisprotseduuriga. Sellistel juhtudel on täielik täielik taastamine on sellistel juhtudel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Pärast leflunomiidi kasutamist on teatatud pustuloossest psoriaasist ja psoriaasi süvenemisest.Ravi katkestamist võib kaaluda seoses patsiendi haiguse ja anamneesiga.
Infektsioonid
Immunosupressiivsed ravimid - nagu leflunomiid - on teadaolevalt eelsoodumusega patsientidele nakkusoht, sealhulgas oportunistlikud infektsioonid.Looduses võib esineda tõsisemaid infektsioone ja seetõttu võib vaja minna varajast ja agressiivset ravi. Raske ja kontrollimatu infektsiooni korral võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine leflunomiidiga ja rakendada kiirendatud eliminatsiooni protseduuri, nagu allpool kirjeldatud.
Harvadel juhtudel on teatatud progresseeruva multiformse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest patsientidel, kes kasutavad leflunomiidi samaaegselt teiste immunosupressantidega.
Tuleb arvestada tuberkuloosi riskiga. Patsientidele, kellel on muud tuberkuloosi riskifaktorid, tuleb teha tuberkuliinitesti.
Hingamisteede reaktsioonid
Leflunomiidravi ajal on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (vt lõik 4.8). Selle esinemise oht on suurem patsientidel, kellel on anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus. Interstitsiaalne kopsuhaigus on eluohtlik haigus, mis võib teraapia ajal ägedalt tekkida. Kopsu sümptomid, nagu köha ja hingeldus, võivad olla põhjuseks ravi katkestamiseks ja edasiseks uurimiseks.
Perifeerne neuropaatia
Arava saanud patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest. Enamik patsiente paranes pärast Arava kasutamise lõpetamist. Siiski oli kliinilises ravis palju erinevusi, st mõnedel patsientidel neuropaatia lahenes ja mõnedel patsientidel püsisid sümptomid. Vanus üle 60 aasta, samaaegsed neurotoksilised ravimid ja diabeet võivad riski suurendada Kui Aravat saavatel patsientidel tekib perifeerne neuropaatia, kaaluge Arava -ravi katkestamist ja ravimi eliminatsiooniprotseduuri läbiviimist (vt lõik 4.4).
Vererõhk
Enne leflunomiidravi alustamist ja seejärel perioodiliselt tuleb vererõhku kontrollida.
Paljunemine (soovitused meestele)
Meespatsiente tuleb teavitada võimalikust meeste poolt vahendatud loote toksilisusest. Leflunomiidravi ajal tuleb tagada ka usaldusväärne rasestumisvastane vahend.
Meeste vahendatud loote toksilisuse ohu kohta puuduvad konkreetsed andmed. Selle konkreetse riski hindamiseks ei ole aga loomkatseid tehtud. Riski võimaluste minimeerimiseks peab patsient, kes kavatseb toota, lõpetada leflunomiidi võtmise ja samal ajal võtma 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva jooksul või 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul. .
Seejärel mõõdeti mõlemal juhul esmakordselt A771726 plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb A771726 plasmakontsentratsioon uuesti määrata vähemalt 14 -päevase intervalli järel. Kui mõlemad plasmakontsentratsioonid on alla 0,02 mg / l ja pärast täiendavat vähemalt 3 -kuulist ooteaega, on loote toksilisuse oht väga väike.
Pesemisprotseduur
8 g kolestüramiini tuleb manustada 3 korda päevas. Teise võimalusena tuleb manustada 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas. Täieliku pesemise kestus on tavaliselt 11 päeva. Kestus võib varieeruda sõltuvalt kliinilistest või laboratoorsetest muutujatest.
Laktoos
Arava sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimite hiljutise või samaaegse kasutamise korral või kui leflunomiidiga ravimisele järgneb ravi selliste ravimitega ilma pesemisperioodita (vt ka teiste ravimeetodite kasutamise suunda, vt lõik 4.4). kõrvaltoimete esinemissagedust, seetõttu soovitatakse maksaensüümide ja hematoloogiliste parameetrite hoolikamat jälgimist algfaasis pärast teisele ravile üleminekut.
Vähesel arvul patsientidel (n = 30) läbi viidud uuringus, milles leflunomiidi (10 ... 20 mg / päevas) manustamist kombineeriti metotreksaadi (10 ... 25 mg / nädalas) manustamisega, suurenes maksaensüümide kontsentratsioon 2 ... 3 korda 5 patsiendil 30 -st. Kõigil juhtudel vähenes see tõus, jätkates mõlema ravimi võtmist (2 juhtu) või katkestades leflunomiidi manustamise (3 juhtumit). Täheldati rohkem kui 3 -kordset suurenemist 5 patsiendil: see suurenemine taandus mõlema ravimi võtmise jätkamisega (2 juhtu) või leflunomiidi manustamise katkestamisega (3 juhtumit).
Reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud farmakokineetilist koostoimet leflunomiidi (10 ... 20 mg / päevas) ja metotreksaadi (10 ... 25 mg / nädalas) vahel.
Soovitatav on, et leflunomiidi kasutavaid patsiente ei ravitaks kolestüramiini ega aktiivsöepulbriga, kuna selle tulemusel väheneb A771726 (leflunomiidi aktiivne metaboliit; vt ka lõik 5) plasmakontsentratsioon kiiresti ja oluliselt. Arvatakse, et selle käitumise eest vastutav mehhanism tuleb leida enterohepaatilise tsirkulatsiooni katkestamisel ja / või A771726 seedetrakti dialüüsil.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja / või kortikosteroidide varasemat manustamist võib jätkata ka pärast ravi alustamist leflunomiidiga.
Leflunomiidi ja selle metaboliitide metabolismi protsessis osalevad ensüümid pole veel täpselt teada. Uuring in vivo võimaliku koostoime kohta tsimetidiiniga (aine, mis mittespetsiifiliselt inhibeerib tsütokroom P450) ei täheldatud olulist koostoimet. Pärast leflunomiidi ühekordse annuse samaaegset manustamist isikutele, kes said mitu annust rifampitsiini (tsütokroom P450 mittespetsiifiline indutseerija), suureneb täheldati ligikaudu 40% A771726 kontsentratsiooni, kuid kõvera alune pindala (AUC) oluliselt ei muutunud. Mehhanism, mis seda efekti määrab, pole veel teada.
Haridus in vitro näitavad, et A771726 pärsib tsütokroom P4502C9 (CYP2C9) aktiivsust. Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud ohutusprobleeme, kui seda manustati koos leflunomiidi ja CYP2C9 kaudu metaboliseeruvate MSPVA-dega. Leflunomiidi samaaegsel manustamisel teistele ravimitele peale NSAIDide CYP2C9 poolt, nagu fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid.
Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus, mis hõlmas leflunomiidi ja suukaudseks kasutamiseks mõeldud kolmefaasilise rasestumisvastase vahendi samaaegset manustamist, mis sisaldas 30 mikrogrammi etinüülöstradiooli, ei täheldatud ülalnimetatud ravimi rasestumisvastase toime vähenemist; A771726 farmakokineetilised parameetrid olid oodatud väärtuste piires.
Vaktsineerimised
Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimise efektiivsuse ja ohutuse kohta ravi ajal leflunomiidiga. Siiski ei ole soovitatav vaktsineerida nõrgestatud elusvaktsiinidega. Nõrgestatud elusvaktsiini manustamiseks, isegi kui pärast Arava -ravi lõpetamist on soovitatav võtta arvesse võtta leflunomiidi pikenenud poolväärtusaega.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Arvatakse, et leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 põhjustab raseduse ajal manustamisel tõsiseid sünnidefekte.
Arava on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni 2 aastat pärast seda (vt allpool "Ooteaeg") või kuni 11 päeva pärast ravi (vt lühendatud "väljalangemisperiood" allpool).
Patsienti tuleb teavitada, et menstruaaltsükli hilinemise korral või muul põhjusel, mis viitab pooleliolevale rasedusele, peab ta sellest viivitamatult teavitama arsti, kes määrab rasedustesti. Kui see on positiivne, peaksid arst ja patsient arutama selle olukorraga seotud riske. Võimalik, et aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni kiire langus veres (teostades allpool kirjeldatud ravimi eliminatsiooniprotseduuri), mis viiakse läbi menstruaaltsükli esimesel viivitusel, võib leflunomiidist tulenevaid riske lootele vähendada.
Väikeses perspektiivuuringus naistel (n = 64), kes jäid tahtmatult rasedaks ravi ajal leflunomiidiga, mida võeti kuni kolm nädalat pärast viljastumist ja kes läbisid ravimi eliminatsiooni, ei täheldatud olulisi erinevusi (p = 0,13). suurte struktuuridefektide üldine määr (5,4%) võrreldes mõlema võrdlusrühmaga (4,2% haigusega rühmas [n = 108] ja 4,2% tervetel vabatahtlikel [n = 78]).
Naiste puhul, keda ravitakse leflunomiidiga ja kes soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest protseduuridest, et tagada loote kokkupuude A771726 toksilise kontsentratsiooniga (võrdluskontsentratsioon alla 0,02 mg / l).
Ooteaeg
A771726 plasmakontsentratsioon võib jääda pikemaks ajaks üle 0,02 mg / l. Kontsentratsioon võib langeda alla 0,02 mg / l ligikaudu 2 aastat pärast leflunomiidravi lõpetamist.
Pärast 2-aastast ooteaega mõõdetakse esmakordselt A771726 plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb A771726 plasmakontsentratsioon määrata vähemalt 14 -päevase intervalli järel. Kui mõlemad plasmakontsentratsioonid on alla 0,02 mg / l, ei ole teratogeenset riski ette näha.
Analüüsitavate proovide kohta lisateabe saamiseks võtke ühendust müügiloa hoidja või kohaliku esindajaga (vt lõik 7).
Pesemisprotseduur
Pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga:
• 8 g kolestüramiini tuleb manustada 3 korda päevas 11 päeva jooksul,
• Teise võimalusena tuleb manustada 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul.
Siiski tuleb pärast mõlemat pesemisprotseduuri kontrollida kahe katsega, mis on eraldatud vähemalt 14 -päevase intervalliga ja pooleteise kuu pikkuse ooteajaga, kui esmakordselt saavutatakse plasmakontsentratsioon alla 0. 02 mg / l ja viljastamine .
Fertiilses eas naisi tuleb teavitada, et enne ravi lõpetamist tuleb rasestumise otsustamiseks oodata 2 -aastane ooteaeg. Kui umbes 2 -aastast ooteaega usaldusväärsete rasestumisvastaste vahendite rakendamisega ei peeta võimalikuks. võib soovitada pesemisprotseduuri.
Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöepulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist nii, et suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ei pruugi olla tagatud usaldusväärne rasestumisvastane vahend kolestiramiini või aktiivsöepulbriga pesemise ajal. Alternatiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamine.
Toitmisaeg
Loomkatsed näitavad, et leflunomiid või selle metaboliidid erituvad rinnapiima, seetõttu ei tohi imetavad naised leflunomiidi võtta.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Kõrvaltoimete, nagu pearinglus, korral võib patsiendi võime keskenduda ja kiiresti reageerida. Sellistel juhtudel peavad patsiendid hoiduma autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Leflunomiidi kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on: mõõdukas vererõhu tõus, leukopeenia, paresteesia, peavalu, pearinglus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta muutused (nt aftoosne stomatiit, suuhaavandid), kõhuvalu, suurenenud juuste väljalangemine, ekseem , lööve (sh makulopapulaarne lööve), sügelus, kuiv nahk, tenosünoviit, CPK tõus, anoreksia, kehakaalu langus (tavaliselt mitte märkimisväärne), asteenia, kerged allergilised reaktsioonid ja maksaensüümide (transaminaaside (eriti ALAT)) sisalduse suurenemine, harvem gamma-GT, leeliseline fosfataas, bilirubiin).
Oodatavate esinemissageduste klassifikatsioon:
väga sage (≥1 / 10); sage (≥1 / 100,
Igas esinemissageduses on kõrvaltoimed teatatud raskusastme kahanevas järjekorras.
Infektsioonid ja infestatsioonid
Harv: tõsised infektsioonid, sealhulgas sepsis, mis võib lõppeda surmaga.
Nagu teised potentsiaalsed immunosupressandid, võib ka leflunomiid suurendada tundlikkust infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide suhtes (vt ka lõik 4.4). Seetõttu võib nakkuste (eriti nohu, bronhiidi ja kopsupõletiku) üldine esinemissagedus suureneda.
Healoomulised, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)
Mõnede immunosupressiivsete ainete kasutamine suurendab pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivse tüübi tekkimise riski.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia (leukotsüüdid> 2 G / l)
Aeg -ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüdid)
Harv: pantsütopeenia (tõenäoliselt proliferatsioonivastase mehhanismi tõttu), leukopeenia (leukotsüütide eosinofiilia
Väga harv: agranulotsütoos
Potentsiaalselt müelotoksiliste ravimite hiljutine, samaaegne või järjestikune kasutamine võib olla seotud suurema hematoloogilise toime riskiga
Immuunsüsteemi häired
Sage: kerged allergilised reaktsioonid
Väga harv: rasked anafülaktilised / anafülaktoidsed reaktsioonid, vaskuliit, sh nekrotiseeriv nahavaskuliit
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: CPK väärtuste tõus
Aeg -ajalt: hüpokaleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia
Harv: LDH väärtuste tõus
Teadmata: hüpourikeemia
Psühhiaatrilised häired
Aeg -ajalt: ärevus
Närvisüsteemi häired
Sage: paresteesia, peavalu, pearinglus, perifeerne neuropaatia
Südame patoloogiad
Sage: mõõdukas vererõhu tõus
Harv: vererõhu tugev tõus
Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired
Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (sh interstitsiaalne kopsupõletik), mis võib lõppeda surmaga
Seedetrakti häired
Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta muutused (nt aftoosne stomatiit, haavandid suus), kõhuvalu.
Aeg -ajalt: maitsetundlikkuse häired
Väga harv: pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Sage: maksafunktsiooni näitajate tõus (transaminaasid [eriti ALAT], harvem gamma-GT, leeliseline fosfataas, bilirubiin)
Harv: hepatiit, ikterus / kolestaas
Väga harv: raske maksakahjustus, nagu maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib lõppeda surmaga
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: suurenenud juuste väljalangemine, ekseem, lööve (sh makulopapulaarne lööve), sügelus, kuiv nahk
Aeg -ajalt: urtikaaria
Väga harv: toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem
Teadmata: naha erütematoosne luupus, pustuloosne psoriaas või psoriaasi süvenemine
Lihas -skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: tenosünoviit
Aeg -ajalt: kõõluste rebend
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata: neerupuudulikkus
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme haigused
Teadmata: sperma kontsentratsiooni marginaalne (pöörduv) vähenemine, kogu sperma arv ja kiire progresseeruv motoorika
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: isutus, kehakaalu langus (tavaliselt mitte märkimisväärne), asteenia
04.9 Üleannustamine
Sümptomid
On teatatud kroonilisest üleannustamisest patsientidel, kes kasutasid Aravat ööpäevases annuses kuni viiekordse soovitatud ööpäevase annusena, ning on teatatud ägedast üleannustamisest täiskasvanutel ja lastel. Enamikul üleannustamise juhtudest ei teatatud kõrvaltoimetest. Leflunomiidi ohutusprofiilile vastavad kõrvaltoimed olid: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, sügelus ja lööve.
Ravi
Üleannustamise või toksilisuse korral on ravimi eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav kasutada kolestüramiini või aktiivsütt. Kolestüramiini suukaudne manustamine kolmele tervele vabatahtlikule annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni jooksul vähendas A771726 taset plasmas ligikaudu 40% 24 tunni jooksul ja 49% -lt 65% -ni 48 tunni jooksul.
On näidatud, et aktiivsüsi (suspensioonipulber), mida manustatakse suu kaudu või nasogastraalsondi kaudu (50 g iga 6 tunni järel, 24 tunni jooksul), vähendab leflunomiidi aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni 24 tunni jooksul 37% ja 48%. 48 tunni jooksul.
Kui see on kliiniliselt vajalik, võib neid puhastusprotseduure korrata.
Nii hemodialüüsi kui ka CAPD (krooniline ambulatoorne peritoneaaldialüüs) uuringud näitavad, et leflunomiidi esmane metaboliit A771726 ei ole dialüüsitav.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: ained, millel on selektiivne immunosupressiivne toime.
ATC -kood: L04AA13.
Inimese farmakoloogia
Leflunomiid on haigust modifitseeriv reumavastane aine, millel on proliferatsioonivastased omadused.
Loomade farmakoloogia
Reumatoidartriidi ja teiste autoimmuunhaiguste eksperimentaalsetes mudelites ning siirdamisel on leflunomiid peamiselt sensibiliseerimisfaasis manustatuna aktiivne. Aine on immunomoduleeriva / immunosupressiivse toimega, sellel on proliferatsioonivastane toime ja põletikuvastased omadused.
Leflunomiidil on parim kaitsev toime autoimmuunhaigustega loomamudelites, kui seda manustatakse haiguse progresseerumise varases staadiumis.
In vivoleflunomiid metaboliseerub kiiresti ja peaaegu täielikult A771726 -ks, mis on aktiivne in vitro ja eeldatavasti vastutab terapeutilise toime eest.
Toimemehhanism
A771726, leflunomiidi aktiivne metaboliit, pärsib inimese dihüdroorotaatdehüdrogenaasi (DHODH) ensüümi ja avaldab proliferatsioonivastast toimet.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Reumatoidartriit
Arava efektiivsust reumatoidartriidi ravis on tõestatud neljas kontrollitud uuringus (üks II ja kolm III faasi). II faasi uuringus, uuringus YU203, randomiseeriti 402 reumatoidartriidiga isikut platseebo (n = 102), leflunomiidi 5 mg / päevas (n = 95), 10 mg / päevas (n = 101) või 25 mg / päev ( n = 104). Ravi kestus oli 6 kuud.
Kõik patsiendid, kes said III faasi uuringutes leflunomiidi, said algannuse 100 mg 3 päeva jooksul.
Uuringus MN301 randomiseeriti 358 aktiivse reumatoidartriidiga isikut ravile leflunomiidiga 20 mg päevas (n = 133), sulfasalasiiniga 2 g päevas (n = 133) või platseeboga (n = 92). Ravi kestus oli 6 kuud.
Uuring MN303 oli valikuline 6-kuuline pime jätk uuringule MN301 ilma platseeborühmata, et leflunomiidi ja sulfasalasiini vahel oleks 12 kuu võrdlustulemus.
Uuringus MN302 randomiseeriti 999 aktiivse reumatoidartriidiga isikut ravile leflunomiidiga 20 mg ööpäevas (n = 501) või metotreksaadiga 7,5 mg nädalas, suurendades seda 15 mg -ni nädalas (n = 498). Folaadi lisamine oli vabatahtlik ja seda kasutati ainult 10% patsientidest.Ravi kestus oli 12 kuud.
Uuringus US301 randomiseeriti 482 aktiivse reumatoidartriidiga isikut ravile leflunomiidiga 20 mg ööpäevas (n = 182), metotreksaadiga 7,5 mg nädalas, suurendati kuni 15 mg nädalas (n = 182) või platseebot (n = 118). ). Kõik patsiendid võtsid folaati 1 mg kaks korda päevas. Ravi kestus oli 12 kuud.
Leflunomiid ööpäevases annuses vähemalt 10 mg (uuringus YU203 10–25 mg, uuringutes MN301 ja US301 20 mg) oli kõigis kolmes platseebo-kontrollitud uuringus statistiliselt oluliselt parem kui platseebo. Ameerika Reumatoloogia Kolledži (ACR) ravivastused uuringus YU203 olid 27,7% platseebot, 31,9% 5 mg / päevas, 50,5% 10 mg / päevas ja 54,5% 25 mg / päevas leflunomiidi. III faasi uuringutes oli ACL ravivastuse määr leflunomiidi 20 mg ööpäevas ja platseebo suhtes 54,6% vs 28,6% (uuring MN301) ja 49,4% vs 26,3% (uuring US301). Pärast 12 -kuulist aktiivset ravi olid ravivastuse määrad vastavalt ACF leflunomiidiga ravitud patsientidel oli 52,3% (uuringud MN301 / 303), 50,5% (uuring MN302) ja 49,4% (uuring US301), võrreldes 53,8% -ga (uuringud MN301 / 303) sulfasalasiiniga ravitud patsientidel ja 64,8% (uuring MN302) ja 43,9% (uuring US301) metotreksaadiga ravitud patsientidel. Uuringus MN302 oli leflunomiid oluliselt vähem efektiivne kui metotreksaat. Siiski ei täheldatud uuringus US301 olulisi erinevusi leflunomiidi ja metotreksaadi vahel primaarsetes efektiivsuse parameetrites. Leflunomiidi ja sulfasalasiini vahel erinevusi ei täheldatud (uuring MN301). Leflunomiidravi mõju oli ilmne 1 kuu pärast, stabiliseerus 3–6 kuu jooksul ja kestis kogu ravi vältel.
Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühma mitte-halvemuse uuringus võrreldi kahe erineva ööpäevase leflunomiidi säilitusannuse, 10 mg ja 20 mg, suhtelist efektiivsust. Tulemuste põhjal võib järeldada, et säilitusannuse efektiivsuse tulemused 20 mg olid soodsamad, samas kui ohutustulemused olid 10 mg säilitusannuse puhul soodsamad.
Lapsed
Leflunomiidi uuriti mitmekeskuselises kontrollitud vs aktiivse randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles osales 94 patsienti (47 käe kohta), kellel oli polüartikulaarne juveniilne reumatoidartriit. Patsiendid olid 3–17-aastased, kellel oli polüartikulaarne aktiivne juveniilne reumatoidartriit, olenemata alguse tüübist ja neid ei olnud varem ravitud metotreksaadi ega leflunomiidiga. Selles uuringus arvutati leflunomiidi küllastus- ja säilitusannus kolme kaalukategooria alusel: 40 Pärast 16 -nädalast ravi oli juveniilse reumatoidartriidi paranemise definitsiooni (DOI ≥30%) vastuse erinevus metotreksaadi rühmas statistiliselt oluline (p = 0,02). Ravivastusega patsientidel püsis see ravivastus 48 nädalat (vt lõik 4.2).
Kõrvaltoimete profiil oli leflunomiidi ja metotreksaadi puhul sarnane; väiksema kehakaaluga patsientidel kasutatav annus põhjustas siiski suhteliselt väikese ekspositsiooni (vt lõik 5.2). Need andmed ei võimalda soovitada tõhusat ja ohutut annust.
Psoriaatiline artriit
Arava efektiivsust demonstreeriti kontrollitud, randomiseeritud topeltpimedas uuringus (3L01) 188 psoriaatilise artriidiga patsiendil, keda raviti 20 mg ööpäevas.Ravi kestus oli 6 kuud.
Leflunomiid 20 mg ööpäevas oli psoriaatilise artriidiga patsientidel artriidi sümptomite vähendamisel oluliselt parem kui platseebo: PsARC (psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumid) leidis 59% leflunomiidiga ravitud rühmas ravivastustest ja 29,7% platseeborühmas 6 kuu pärast ( lk
Turustamisjärgsed uuringud
Randomiseeritud uuringus hinnati ravivastuse määra kliinilist efektiivsust uutel DMARD patsientidel (n = 121) esialgse RA-ga, kes said topeltpimedat kahes paralleelses rühmas kas 20 mg või 100 mg leflunomiidi esimese kolme ravipäeva jooksul. algfaasile järgnes kolmekuuline avatud säilitusperiood, mille jooksul mõlemad rühmad said 20 mg leflunomiidi päevas. Üldise kasu suurenemist ei täheldatud patsientide rühmas, kes said küllastusannusravi. mõlemad ravigrupid olid kooskõlas teadaoleva leflunomiidi ohutusprofiiliga, kuid seedetrakti kõrvaltoimete ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kaldus olema suurem patsientidel, kes said 100 mg leflunomiidi küllastusannust.
05.2 "Farmakokineetilised omadused
Leflunomiid muundub kiiresti aktiivseks metaboliidiks A771726 esmase läbipääsu (rõngaava) metabolismi kaudu, mis toimub sooleseinas ja maksas.
14C-märgistatud leflunomiidiga läbi viidud uuringus, milles osales kolm tervet vabatahtlikku, ei leitud plasmas, uriinis ja väljaheites muutumatut leflunomiidi. Teistes uuringutes leiti modifitseerimata leflunomiidi plasmas harva, kuid selle tase oli suurusjärgus ng / ml. Ainus plasmas leiduv radiomärgistatud metaboliit oli A771726. See metaboliit vastutab sisuliselt kogu plasma eest. „Arava äri in vivo.
Imendumine
14C uuringust saadud eritumise andmed näitavad imendumist vähemalt 82-95% manustatud annusest. Aeg, mis kulub A771726 plasmakontsentratsiooni saavutamiseks tippväärtusteks, on väga erinev; maksimaalset plasmakontsentratsiooni võib täheldada 1 kuni 24 tundi pärast ühekordset manustamist. Leflunomiidi võib manustada koos toiduga, kuna imendumise ulatus on pärast sööki ja tühja kõhuga sarnane. Arvestades A771726 väga pikka poolväärtusaega (ligikaudu 2 nädalat) kliinilistes uuringutes, kiirendamise hõlbustamiseks kasutati 3 päeva jooksul küllastusannust 100 mg saavutamine püsiseisund A771726 kontsentratsioonist. Küllastusannuse puudumisel eeldatakse, et püsikontsentratsiooni plasmakontsentratsiooni saavutamiseks on vaja peaaegu 2 kuud. Reumatoidartriidiga patsientidele korduvannuse manustamise uuringutes saadud tulemused on näidanud, et A771726 farmakokineetilised parameetrid näitavad lineaarset suundumust kasutatud annuste vahemikus (5 ... 25 mg). Nendes uuringutes korreleerus selle kliiniline toime tihedalt A771726 leflunomiidi plasmakontsentratsioon ja päevane annus. Annuste 20 mg ööpäevas korral on A771726 allo keskmine plasmakontsentratsioon püsiseisund on umbes 35 mcg / ml. Juures püsiseisund plasmakontsentratsioonid on ligikaudu 33 ... 35 korda suuremad kui ühekordse annuse manustamisel.
Levitamine
Inimese plasmas on A771726 ulatuslikult seotud valkudega (albumiiniga). A771726 seondumata fraktsioon on ligikaudu 0,62%. A771726 seondumine on terapeutilise vahemiku kontsentratsioonides lineaarne.Seos on reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega patsientide plasmas veidi väiksem ja varieeruvam. A771726 ulatuslik seondumine valkudega võib põhjustada teiste tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist. Siiski viidi läbi plasmavalkudega seondumise uuringuid in vitrokliiniliselt olulisi varfariini kontsentratsioone kasutades ei näidanud nad koostoimeid. Sarnased uuringud on näidanud, et ibuprofeen ja diklofenak ei asenda A771726, samas kui A771726 vaba fraktsioon suureneb tolbutamiidi juuresolekul 2-3 korda. A771726 on võimeline asendama ibuprofeeni, diklofenaki ja tolbutamiidi, kuid nende ravimite vaba fraktsioon suureneb vaid 10–50%. Puuduvad tõendid selle kohta, et need toimed oleksid kliiniliselt olulised. Kooskõlas selle märgatava seondumisega valkudega. A771726 on madal näiv jaotusruumala (ligikaudu 11 liitrit) Erütrotsüüdid ei eelista neeldumist.
Biotransformatsioon
Leflunomiidi metabolismi tulemusena moodustub esmane metaboliit (A771726) ja mitmed väiksemad metaboliidid, sealhulgas TFMA (4-trifluorometüülalaniin). Leflunomiidi metaboolset biotransformatsiooni A771726 -ks ja sellele järgnevat A771726 metabolismi ei kontrolli ükski ensüüm ning on näidatud, et see esineb mikrosomaalsetes ja tsütosoolsetes rakkude fraktsioonides. Tsimetidiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) ja rifampitsiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) läbiviidud koostoimeuuringud on näidanud, et in vivo ei ole CYP ensüümid seotud ainult leflunomiidi metabolismiga.
Elimineerimine
A771726 eliminatsioon toimub aeglaselt ja seda iseloomustab näiline kliirens ligikaudu 31 ml / h. Patsientidel on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 2 nädalat. Pärast radioaktiivselt märgistatud leflunomiidi annuse manustamist eritub radioaktiivsus võrdsel määral väljaheitega (tõenäoliselt sapi kaudu) ja uriiniga. A771726 tuvastati väljaheites ja uriinis isegi 36 päeva pärast ühekordset manustamist. Peamised uriini metaboliidid koosnevad glükuroniidist, mis on saadud leflunomiidist (esineb peamiselt esimese 24 tunni jooksul võetud proovides) ja A771726 oksanüülhappe derivaadist. Väljaheites leiduv põhikomponent on A771726.
Inimestel on täheldatud aktiivsöepulbri või kolestüramiini suspensiooni suukaudset manustamist, mis põhjustab A771726 eliminatsiooni kiiruse kiiret ja olulist tõusu ning plasmakontsentratsiooni langust (vt lõik 4.9). Seedetrakti dialüüsi mehhanism ja / või või enterohepaatilise retsirkulatsiooni katkestamisele.
Neerupuudulikkus
Leflunomiidi manustati ühekordse suukaudse annusena (100 mg) 3 hemodialüüsi saanud patsiendile ja 3 patsiendile, kes said pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD). A771726 farmakokineetika CAPD patsientidel oli sarnane tervete vabatahtlikega: A771726 kiiremat eliminatsiooni täheldati hemodialüüsi saavatel isikutel, seda eliminatsiooni ei põhjustanud ravimi ekstraheerimine dialüüsivedelikes.
Maksapuudulikkus
Puuduvad andmed maksapuudulikkusega patsientide ravi kohta. Aktiivne metaboliit A771726 seondub tugevalt plasmavalkudega ja eritub pärast maksa metabolismi sapiga; need protsessid võivad kahjustuda maksafunktsiooni häiretega.
Lapsed
A771726 farmakokineetikat pärast leflunomiidi suukaudset manustamist hinnati 73 lapsel, kellel oli polüartikulaarne juveniilne reumatoidartriit vanuses 3 ... 17 aastat. Nende kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused näitasid, et lastel kehakaaluga ≤40 kg on A771726 süsteemne ekspositsioon (hinnatud Css) vähenenud võrreldes reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidega (vt lõik 4.2).
Eakad kodanikud
Farmakokineetilised andmed eakate (> 65 -aastaste) patsientide kohta on piiratud, kuid need vastavad hästi noortel täiskasvanutel saadud andmetele.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ägeda toksilisuse uuringud viidi läbi hiirte ja rottide leflunomiidi suukaudse ja intraperitoneaalse manustamisega. Leflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele (kuni 3 kuud), rottidele ja koertele (kuni 6 kuud) ning ahvidele (kuni 1 kuu) näitas, et toksilisuse peamised sihtorganid on seljaaju, veri, seedetrakt, nahk , põrn, harknääre ja lümfisõlmed. Peamised toimed (mida väljendab aneemia, leukopeenia, trombotsüütide arvu vähenemine ja panmüelopaatia) peegeldavad ravimi põhitoimemehhanismi (DNA sünteesi pärssimine). Heinz ja / või vererakud on tuvastatud rottidel ja koertel. Howell -Jolly -rakud Teisi südame-, maksa-, sarvkesta- ja hingamisteedet mõjutavaid toimeid võib tõlgendada kui immunosupressioonist põhjustatud infektsioone. Loomade toksilisust on näidatud annustega, mis on samaväärsed inimeste terapeutiliste annustega.
Leflunomiid ei ole mutageenne. Siiski indutseeris sekundaarne metaboliit TFMA (4-trifluorometüülalaniin) in vitro klastogeensus ja punktmutatsioonid. Praegu ei ole piisavalt teavet selle võime kohta avaldada sarnast toimet in vivo.
Rottide kartsinogeensusuuringus ei leitud leflunomiidil kantserogeenset toimet. Sarnases hiirte uuringus leiti pahaloomuliste lümfoomide esinemissagedus suurema annusega rühmas meestel: see toime oli tingitud leflunomiidi immunosupressiivsest aktiivsusest. Emaste hiirte puhul täheldati esinemissageduse suurenemist annusest sõltuvalt. ja kopsukartsinoomid. Rottide uuringute tulemuste asjakohasus leflunomiidi kliinilises praktikas on küsitav.
Leflunomiidil ei olnud loomamudelites antigeenseid omadusi.
Inimeste terapeutiliste annuste kasutamisel ilmnes leflunomiidil embrüotoksilisi ja teratogeenseid omadusi, kui seda manustati rottidele ja küülikutele. Lisaks põhjustas toksilisuse uuringutes leflunomiidi korduv manustamine kahjulikke toimeid isaste reproduktiivorganitele. Fertiilsus ei vähenenud.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Tableti tuum:
Maisitärklis
Povidoon (E1201)
Krospovidoon (E1202)
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Magneesiumstearaat (E470b)
Laktoosmonohüdraat.
Kate:
Talk (E553b)
Hüdroksüpropüülmetüültselluloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 8000
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Blistrid: Hoida originaalpakendis.
Pudel: hoidke anumat tihedalt suletuna.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
Blisterpakendid: alumiiniumfoolium / alumiiniumfoolium. Pakendi suurused: 30 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Pudel: 100 ml laia kaelaga suure tihedusega polüetüleenpudel, keeratava korgiga, sisseehitatud kuivatusaine mahutiga, mis sisaldab kas 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Hävitamiseks ei ole erijuhiseid.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Saksamaa
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. september 1999
Viimane uuendamiskuupäev: 02 september 2009
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Detsember 2012
