Toimeained: zoledroonhape
Zometa 4 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti
Miks Zometat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Zometa toimeaine on zoledroonhape, mis kuulub bisfosfonaatideks nimetatavate ainete rühma. Zoledroonhape toimib luudega seondudes ja aeglustab ainevahetust. Seda kasutatakse:
- Luutüsistuste, näiteks luumurdude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on luumetastaasid (kasvaja levik primaarsest kasvajakohast luusse).
- Et vähendada kaltsiumi sisaldust veres täiskasvanud patsientidel, kui see on kasvaja tõttu liiga kõrge. Kasvajad võivad kiirendada luude normaalset ainevahetust, nii et kaltsiumi vabanemine luust suureneb. Seda seisundit nimetatakse neoplastiliseks hüperkaltseemiaks (TIH).
Vastunäidustused Millal Zometat ei tohi kasutada
Järgige hoolikalt kõiki arsti poolt antud juhiseid.
Enne Zometa -ravi alustamist teeb arst teile vereanalüüse ja kontrollib teie ravivastust korrapäraste ajavahemike järel.
Zometa't ei tohi teile anda:
- kui te toidate last rinnaga.
- kui olete zoledroonhappe, teise bisfosfonaadi (ainerühm, kuhu Zometa kuulub) või selle ravimi mis tahes koostisosa suhtes allergiline
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Zometa võtmist
Enne Zometa manustamist pidage nõu oma arstiga:
- kui teil on või on kunagi olnud neeruprobleeme.
- kui teil on või on olnud lõualuu valu, turse või tuimus või lõualuu raskustunne või hammaste lõtvumine. Arst võib soovitada teil enne Zometa -ravi alustamist läbida hambaravi.
- kui teile tehakse hambaravi või kavatsetakse teha hambaoperatsioon, teatage oma hambaarstile, et teid ravitakse Zometa'ga, ja rääkige oma arstile oma hambaravist.
Zometa-ravi ajal peate järgima head suuhügieeni (mis hõlmab regulaarset hammaste harjamist) ja läbima rutiinse hammaste kontrolli. Rääkige koheselt oma arstile ja hambaarstile, kui teil tekivad suu või hammastega seotud probleemid, nagu lõtvumine, valu, paistetus või paranemata haavandid või eritis, kuna need võivad olla lõualuu osteonekroosi tunnused.
Keemia- ja / või kiiritusravi saavad patsiendid, kes võtavad steroide, käivad hambaoperatsioonidel, kes ei saa rutiinset hambaravi, kellel on igemehaigus, kes on suitsetajad või keda on varem ravitud bisfosfonaatidega (kasutatakse raviks või ennetamiseks) luuhaigus) on suurem risk lõualuu osteonekroosi tekkeks.
Zometa -ravi saanud patsientidel on teatatud kaltsiumi taseme langusest veres (hüpokaltseemia), mis võib mõnikord põhjustada lihaskrampe, naha kuivust, põletustunnet. Raske hüpokaltseemia tagajärjel on teatatud ebaregulaarse südamelöögi (südame rütmihäire), krampide, spasmide ja lihaskontraktsioonide (tetaania) juhtudest. Mõnel juhul võib hüpokaltseemia olla eluohtlik. Kui mõni neist kehtib teie kohta, rääkige sellest kohe oma arstile. Kui teil on juba esinenud hüpokaltseemia, tuleb seda enne Zometa esimese annuse manustamist ravida. Teile antakse piisavas koguses kaltsiumi ja D -vitamiini.
65 -aastased ja vanemad patsiendid
Zometat võib manustada 65 -aastastele ja vanematele inimestele. Puuduvad tõendid täiendavate ettevaatusabinõude vajalikkuse kohta.
Lapsed ja noorukid
Zometa't ei soovitata kasutada noorukitel ja alla 18 -aastastel lastel.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad Zometa toimet muuta
Öelge oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on oma arstile öelda, kui te võtate ka:
- Aminoglükosiidid (ravimid, mida kasutatakse raskete infektsioonide raviks), kaltsitoniin (teatud tüüpi ravim, mida kasutatakse menopausijärgse osteoporoosi ja hüperkaltseemia raviks), tsüklilised diureetikumid (ravim, mida kasutatakse kõrge vererõhu või turse raviks) või muud ravimid, mis alandavad kaltsiumi taset. nende ainete kombinatsioon bisfosfonaatidega võib põhjustada kaltsiumi kontsentratsiooni suurt langust veres.
- Talidomiid (ravim, mida kasutatakse teatud tüüpi luuvähkide raviks) või mis tahes muu ravim, mis võib neerudele kahjulik olla.
- Aclasta (ravim, mis sisaldab alati zoledroonhapet ja mida kasutatakse osteoporoosi ja muude vähivastaste luuhaiguste raviks) või mis tahes muud bisfosfonaadid, kuna nende ravimite koosmõju koos Zometa'ga ei ole teada.
- Angiogeneesivastased ravimid (kasutatakse vähi raviks), kuna nende kombinatsiooni Zometaga on seostatud lõualuu osteonekroosi riski suurenemisega
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Kui olete rase, ei tohi teile Zometa’t manustada. Rääkige oma arstile, kui olete rase või kahtlustate rasedust.
Kui te toidate last rinnaga, ei tohi teile Zometa’t anda.
Enne raseduse ajal või rinnaga toitmise ajal küsige oma arstilt nõu.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Zometa kasutamisel on väga harva esinenud unisust ja uimasust, mistõttu peate olema autojuhtimisel, masinate käsitsemisel või muude tegevuste puhul, mis nõuavad täielikku tähelepanu, äärmiselt ettevaatlikud.
Annus, manustamisviis ja manustamisaeg Kuidas Zometa't kasutada: Annustamine
- Zometat tohivad manustada ainult tervishoiutöötajad, kes on koolitatud bisfosfonaatide intravenoosseks kasutamiseks, st veeni kaudu.
- Arst soovitab enne iga ravi juua piisavalt vett, et vältida dehüdratsiooni.
- Järgige hoolikalt kõiki teisi arsti, apteekri või meditsiiniõe juhiseid.
Kui palju manustatakse
- Tavaline ühekordne annus on 4 mg.
- Kui teil on neeruprobleemid, määrab arst teile vähendatud annuse sõltuvalt neeruprobleemi tõsidusest.
Kui sageli Zometa't manustatakse
- Kui teid ravitakse luumetastaaside põhjustatud luutüsistuste ennetamiseks, manustatakse teile Zometa infusiooni iga kolme kuni nelja nädala järel.
- Kui teid ravitakse vere kaltsiumisisalduse vähendamiseks, antakse teile tavaliselt ainult üks Zometa infusioon.
Kuidas Zometat manustatakse
- Zometa't manustatakse veeni vähemalt 15 minutit kestva infusioonina ja see tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonitorus.
Patsientidele, kelle vere kaltsiumisisaldus ei ole liiga kõrge, määratakse ka kaltsiumi ja D -vitamiini toidulisandeid, mida tuleb võtta iga päev.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Zometa’t
Kui teile on määratud soovitatust suuremad annused, peab arst teid hoolikalt jälgima. Seda seetõttu, et teil võivad tekkida seerumi elektrolüütide häired (nt ebanormaalne kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi sisaldus) ja / või muutused neerufunktsioonis, sealhulgas raske neerukahjustus. Kui teie kaltsiumitase langeb liiga madalale, peate võib -olla andma teile kaltsiumi infusiooni teel.
Kõrvaltoimed Millised on Zometa kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kõige tavalisemad on tavaliselt kerged ja kaovad tõenäoliselt lühikese aja jooksul.
Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:
Sage (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 -st):
- Raske neerupuudulikkus (seda teeb arst kindlaks teatud vereanalüüside abil).
- Madal kaltsiumi tase veres.
Aeg -ajalt (võib esineda kuni 1 patsiendil 100 -st):
- Valu suus, hammastes ja / või lõualuus, suu või lõualuu sees olevate haavandite turse või paranemata jätmine, eritis, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba lõtvumine. Olla lõualuu kahjustuse tunnused (osteonekroos). Kui teil tekivad sellised sümptomid Zometa -ravi ajal või pärast seda, teavitage sellest kohe oma arsti ja hambaarsti.
- Zoledroonhappega ravitavatel patsientidel on menopausijärgse osteoporoosi korral täheldatud ebaregulaarset südamerütmi (kodade virvendusarütmia). Praegu ei ole teada, kas zoledroonhape põhjustab sellist ebaregulaarset südamerütmi, kuid te peaksite sellest oma arstile rääkima, kui teil tekivad need sümptomid pärast manustatud zoledroonhapet.
- Rasked allergilised reaktsioonid: õhupuudus, eriti näo ja kõri turse.
Harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000 -st):
- Madala kaltsiumisisalduse tagajärjel: ebaregulaarne südametegevus (hüpokaltseemiast tingitud südame rütmihäired).
Väga harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 000 -st):
- Madala kaltsiumisisalduse tagajärjel: krambid, tuimus ja teetania (sekundaarne hüpokaltseemiale).
Rääkige oma arstile niipea kui võimalik, kui ilmneb mõni järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 patsiendil 10 -st):
- Madal fosfaatide sisaldus veres.
Sage (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 -st):
- Peavalu ja gripilaadne sündroom, millega kaasneb palavik, väsimus, nõrkus, unisus, külmavärinad ja valud luudes, liigestes ja / või lihastes. Enamikul juhtudel ei ole spetsiifiline ravi vajalik ja sümptomid kaovad lühikese aja pärast (paar tundi või päeva).
- Seedetrakti reaktsioonid, nagu iiveldus ja oksendamine, samuti isutus.
- Konjunktiviit.
- Madal punaste vereliblede tase (aneemia).
Aeg -ajalt (võib esineda kuni 1 patsiendil 100 -st):
- Ülitundlikkusreaktsioonid.
- Madal vererõhk.
- Valu rinnus.
- Nahareaktsioonid (punetus ja turse) infusioonikohas, lööve, sügelus.
- Kõrge vererõhk, õhupuudus, pearinglus, ärevus, unehäired, maitsehäired, värin, käte või jalgade kipitus või tuimus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, suukuivus.
- Madal valgete vereliblede ja trombotsüütide sisaldus veres.
- Madal magneesiumi ja kaaliumi sisaldus veres. Arst jälgib neid ja võtab vajalikud meetmed.
- Kaalutõus.
- Suurenenud higistamine.
- Uimasus.
- Nägemise hägustumine, silmakahjustused, valgustundlikkus
- Äkilised külmavärinad koos minestamise, nõrkuse või kollapsiga.
- Hingamisraskused koos viliseva hingamise või köhimisega.
- Urtikaaria.
Harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000 -st):
- Aeglane südamelöök.
- Segadus.
- Harva võib esineda ebatavaline reieluumurd, eriti osteoporoosi pikaajalist ravi saavatel patsientidel. Kui teil tekib valu, nõrkus või ebamugavustunne reies, puusas või kubemes, võtke ühendust oma arstiga, sest see võib olla varajane märk. reieluu murd.
- Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsukoe põletik).
- Gripilaadsed sümptomid, sealhulgas artriit ja liigeste turse.
- Silmade valulik punetus ja / või turse.
Väga harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 000 -st):
- Minestamine madala vererõhu tõttu.
- Tugev valu luudes, liigestes ja / või lihastes, aeg -ajalt puudega.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimed, mida saate aidata lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Teie arst, apteeker või meditsiiniõde teavad, kuidas Zometa’t õigesti säilitada (vt lõik 6).
Mida Zometa sisaldab
- Zometa toimeaine on zoledroonhape Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet, mis vastab 4,264 mg zoledroonhappe monohüdraadile.
- Abiained on: mannitool, naatriumtsitraat.
Kuidas Zometa välja näeb ja pakendi sisu
Zometa on saadaval pulbrina viaalis. Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet.
Iga pakend sisaldab pulbri viaali koos 5 ml süstevee ampulliga, mida kasutatakse pulbri lahustamiseks.
Zometa on saadaval üksikpakendites, mis sisaldavad vastavalt 1 või 40 viaali ja 1 või 4 ampulli, ning mitme pakendina, mis sisaldab 10 (10x 1 + 1) viaali ja ampulli.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
TEAVE TERVISHOIATÖÖTAJATELE
Kuidas Zometa’t valmistada ja manustada
- 4 mg zoledroonhapet sisaldava infusioonilahuse valmistamiseks lisage Zometa pulbrit sisaldavasse viaali steriilsetes tingimustes 5 ml süstevett, kasutades toote pakendis olevat spetsiaalset viaali. Loksutage viaali ettevaatlikult. lahustage pulber.
- Lahjendage Zometa lahust (5 ml) 100 ml kaltsiumivaba või muu kahevalentse katioonivaba infusioonilahusega. Kui on vaja vähendada Zometa annust, tõmmake esmalt sobiv kogus valmislahust (4 mg / 5 ml), nagu allpool näidatud, ja seejärel lahjendage see 100 ml infusioonilahusega. Võimalike kokkusobimatuste vältimiseks peaks lahjendamiseks kasutatav infusioonilahus olema 0,9% (mass / maht) soolalahus või 5% (mass / maht) glükoosilahus.
Valmis Zometa lahust ei tohi segada lahustega, mis sisaldavad kaltsiumi või muid kahevalentseid katioone, nagu Ringeri laktaatlahus.
Juhised Zometa valmistamiseks vähendatud annustes:
Tõmmake sobiv kogus lahust (4 mg / 5 ml) järgmiselt:
- 4,4 ml 3,5 mg annuse jaoks
- 4,1 ml 3,3 mg annuse jaoks
- 3,8 ml 3,0 mg annuse jaoks
- Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata. Kasutada tohib ainult selget, nähtavate osakesteta ja värvitu lahust. Infusiooni ettevalmistamisel tuleb järgida aseptilisi võtteid.
- Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb valmistatud ja lahjendatud infusioonilahus kasutada kohe pärast esmast avamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kasutusaegne säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ning tavaliselt ei tohiks see ületada 24 tundi temperatuuril 2 ° C ... 8 ° C. Külmlahus tuleb enne haldamine.
- Zoledroonhapet sisaldav lahus tuleb manustada ühe infusioonina, mis kestab 15 minutit eraldi infusioonitorus. Patsientide hüdratatsiooni tuleb hinnata enne ja pärast Zometa manustamist, et tagada piisav hüdratatsioon.
- Polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ja polüpropüleenist koosnevate erinevate infusiooniliinidega läbi viidud uuringud ei ole näidanud Zometaga kokkusobimatust.
- Kuna puuduvad andmed Zometa kokkusobivuse kohta teiste intravenoosselt manustatavate ainetega, ei tohi Zometat segada teiste ravimite ja / või ainetega ning seda tuleb alati manustada eraldi infusioonitoru kaudu.
Kuidas Zometa’t säilitada
- Hoidke Zometa laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
- Ärge kasutage Zometa't pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil.
- Suletud viaal ei vaja säilitamisel eritingimusi.
- Mikrobioloogilise saastumise vältimiseks tuleb lahjendatud Zometa infusioonilahus kohe ära kasutada.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ZOMETA 4 MG pulber ja infusioonilahuse lahusti
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet, mis vastab 4,264 mg zoledroonhappe monohüdraadile.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber ja lahusti
Valge kuni valkjas ja selge pulber, värvitu lahusti.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
• skeletiga seotud sündmuste (patoloogilised luumurrud, selgroolülide purustamine, kiiritusravi või luukirurgia, neoplastiline hüperkaltseemia) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugele arenenud pahaloomuline kasvaja, mis mõjutab luu.
• Neoplastilise hüperkaltseemia (TIH) täiskasvanud patsientide ravi.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Zometa't tohivad välja kirjutada ja patsientidele manustada ainult intravenoossete bisfosfonaatide manustamise kogemusega tervishoiutöötajad. Zometa'ga ravitud patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.
Annustamine
Luustikuga seotud sündmuste ennetamine kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kes mõjutavad luud
Täiskasvanud ja eakad inimesed
Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste ennetamisel kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on 4 mg zoledroonhapet iga 3 ... 4 nädala järel.
Patsientidele tuleb lisaks manustada 500 mg päevas suukaudset kaltsiumi ja 400 RÜ D -vitamiini päevas.
Otsuses ravida luumetastaasidega patsiente luustikuga seotud tüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime avaldub 2-3 kuu jooksul.
TIH ravi
Täiskasvanud ja eakad inimesed
Soovitatav annus hüperkaltseemia korral (albumiiniga korrigeeritud kaltsium ≥ 12,0 mg / dl või 3,0 mmol / l) on ühekordne 4 mg zoledroonhappe annus.
Neerukahjustusega patsiendid
TIH:
TIH -ga patsientidel, kellel on ka raske neerukahjustus, tuleb Zometa -ravi kaaluda alles pärast raviga kaasnevate riskide ja kasu hindamist. Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli> 400 μmol / l või> 4,5 mg / dl. TIH -ga patsientidel, kellel on seerumi kreatiniinisisaldus, ei ole annuse kohandamine vajalik
Skeletiga seotud sündmuste ennetamine kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidel:
Seerumi kreatiniin ja kreatiniini kliirens (CLcr) tuleb määrata enne Zometa -ravi alustamist patsientidel, kellel on hulgimüeloom või luumetastaasid tahkete kasvajate korral. CLcr arvutatakse seerumi kreatiniini põhjal, kasutades Cockcroft-Gault valemit. Zometa't ei soovitata patsientidele, kellel esineb enne ravi alustamist raske neerukahjustus, selle populatsiooni jaoks määratletud kui CLcr 265 μmol / l või> 3,0 mg / dl.
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidel, kelle populatsioon on määratletud kui CLcr 30-60 ml / min, on soovitatav järgmine Zometa annus (vt ka lõik 4.4):
* Annused arvutati, eeldades, et siht -AUC on 0,66 (mg • tund / l) (CLcr = 75 ml / min). Vähendatud annuse manustamisel neerukahjustusega patsientidele saavutatakse eeldatavasti AUC väärtus, mis on täheldatud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 75 ml / min.
Pärast ravi alustamist tuleb enne iga Zometa manustamist määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja neerufunktsiooni halvenemise korral ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemine järgmiselt:
- Patsientidele, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normaalne (
• Patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ebanormaalne (> 1,4 mg / dl või> 124 μmol / l), suureneb see 1,0 mg / dl või 88 μmol / l.
Kliinilistes uuringutes jätkati Zometa -raviga alles siis, kui kreatiniinisisaldus taastus 10% -ni algväärtusest (vt lõik 4.4). Ravi Zometa'ga tuleb jätkata sama tugevusega, mida kasutati enne ravi lõpetamist.
Lapsed
Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Praegu kättesaadavaid andmeid on kirjeldatud lõigus 5.1, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.
Manustamisviis
Intravenoosseks kasutamiseks.
Zometa 4 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti, mis on lahustatud ja seejärel lahjendatud 100 ml -ni (vt lõik 6.6), tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav Zometa annust vähendada (vt lõik "Annustamine" ülal ja lõik 4.4).
Juhised Zometa valmistamiseks vähendatud annustes
Vajadusel tõmmake sobiv kogus valmislahust (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml 3,5 mg annuse puhul
- 4,1 ml 3,3 mg annuse puhul
• 3,8 ml 3,0 mg annuse jaoks
Juhised ravimi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6. Väljavõetud lahus tuleb lahjendada 100 ml steriilses 0,9% (massi / mahu) soolalahuses või 5% (mass / maht) glükoosilahuses. Annus tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina, mis kestab vähemalt 15 minutit.
Valmis Zometa lahust ei tohi segada infusioonilahustega, mis sisaldavad kaltsiumi või muid kahevalentseid katioone, nagu Ringeri laktaatlahus, ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonitorus.
Enne ja pärast Zometa manustamist tuleb patsiente hästi hüdreerida.
04.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine (vt lõik 4.6)
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Kindral
Enne Zometa manustamist tuleb patsiente hoolikalt hinnata, et tagada piisav hüdratatsioon.
Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset vedelikku.
Zometa-ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud normaalseid metaboolseid parameetreid, nagu kaltsiumi, fosfaadi ja magneesiumi sisaldus seerumis. Kui tekib hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia, võib osutuda vajalikuks lühiajaline täiendav ravi. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel on tavaliselt neerukahjustus, seetõttu tuleb kaaluda neerufunktsiooni hoolikat jälgimist.
Zometa sisaldab sama toimeainet nagu Aclasta (zoledroonhape). Zometaga ravitavaid patsiente ei tohi ravida samaaegselt Aclasta või mõne muu bisfosfonaadiga, kuna nende ainete koosmõju ei ole teada.
Neerupuudulikkus
TIH -ga patsiente, kellel on neerufunktsiooni halvenemise tunnuseid, tuleb asjakohaselt hinnata, kaaludes, kas Zometa -ravi potentsiaalne kasu kaalub üles riskid.
Otsuses ravida luumetastaasidega patsiente luustikuga seotud sündmuste ennetamiseks tuleb arvesse võtta asjaolu, et ravitoime hakkab avalduma 2-3 kuu pärast.
Ravi Zometa'ga on seostatud neerufunktsiooni häiretega. Tegurid, mis võivad suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski, on dehüdratsioon, olemasolev neerukahjustus, Zometa ja teiste bisfosfonaatide mitu ravikuuri, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi 4 mg zoledroonhappe manustamisel on see risk väiksem 15 minuti pärast võib siiski halveneda neerufunktsioon. Patsientidel on teatatud neerufunktsiooni halvenemisest, neerupuudulikkuse progresseerumisest ja dialüüsist pärast esimest annust või pärast ühekordset 4 mg zoledroonhappe annust. Mõnedel patsientidel võib täheldada ka seerumi kreatiniinisisalduse tõusu, kui Zometa't manustatakse pikaajaliselt ja skeletiga seotud sündmuste ennetamiseks soovitatud annuses, kuigi selliseid juhtumeid esineb harvem.
Enne iga Zometa annuse manustamist tuleb hinnata patsiendi kreatiniini taset seerumis. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidel on soovitatav alustada ravi zoledrooniumhappega vähendatud annustes. Patsientidel, kellel ilmnevad ravi ajal neerukahjustuse nähud, tuleb Zometa -ravi katkestada. Zometa tuleb taastada ainult siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus jõuab 10% -ni algväärtusest. Ravi Zometa'ga tuleb jätkata sama tugevusega, mida kasutati enne ravi lõpetamist.
Arvestades zoledroonhappe võimalikku mõju neerufunktsioonile, puuduvad kliinilised ohutusandmed raske neerukahjustusega patsientidel (kliinilistes uuringutes määratletud kui seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 400 μmol / l või ≥ 4,5 mg / dl TIH ja ≥ 265 μmol / l või ≥ 3,0 mg / dl vähi- ja luumetastaasidega patsientidel) algul ja piiratud farmakokineetilised andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta (kreatiniini kliirens)
Maksapuudulikkus
Kuna kliinilised andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud, ei ole võimalik antud patsiendipopulatsiooni kohta konkreetseid soovitusi anda.
Lõualuu / alalõua osteonekroos
Kliinilistes uuringutes ja Zometa’t saanud patsientidel on turustamisjärgsel perioodil aeg-ajalt teatatud lõualuu osteonekroosist.
Ravi alustamine või uus ravikuur tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõne avatud pehmete kudede kahjustused, välja arvatud hädaolukordades.Enne bisfosfonaatravi alustamist patsientidel, kellel on kaasnevad riskitegurid, on soovitatav läbi viia hambaarstide läbivaatus koos sobivate ennetavate hambaravi protseduuridega ja individuaalne kasu ja riski suhe.
Lõualuu osteonekroosi tekke individuaalse riski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:
• bisfosfonaadi tugevus (kõrgeim risk suurema potentsiaaliga toodete puhul), manustamisviis (suurim risk parenteraalseks manustamiseks) ja bisfosfonaadi kumulatiivne annus.
• vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine.
• samaaegne ravi: keemiaravi, angiogeneesi inhibiitorid (vt lõik 4.5), kaela ja pea kiiritusravi, kortikosteroidid.
• anamneesis hambahaigused, halb suuhügieen, periodontaalhaigus, invasiivsed hambaravi protseduurid (nt hamba väljatõmbamine) ja halvasti sobivad proteesid.
Kõiki patsiente tuleb julgustada Zometa-ravi ajal säilitama head suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja viivitamatult teatama kõigist suusümptomitest nagu hammaste liikuvus, valu, turse või haavandite paranemine või eritis. Ravi käigus tuleb invasiivseid hambaravi protseduure teha ainult pärast hoolikat kaalumist ja neid tuleks vältida zoledroonhappe manustamise vahetus läheduses. Patsientidel, kellel on bisfosfonaatravi ajal tekkinud lõualuu osteonekroos, võib hambakirurgia seda seisundit halvendada. Kuna hambaravi on vaja, ei ole andmeid selle kohta, et bisfosfonaatravi katkestamine vähendab lõualuu osteonekroosi riski.
Lõualuu osteonekroosi tekitavate patsientide raviprogramm tuleks koostada tihedas koostöös raviarsti ja lõualuu osteonekroosi alal pädeva hambaarsti või suukirurgi vahel. Zoledroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleks kaaluda seni, kuni seisund laheneb ja kaasnevad riskitegurid on võimaluse korral leevendatud.
Lihas -skeleti valu
Turuletulekujärgsel perioodil on Zometa'ga ravitud patsientidel teatatud tõsistest ja aeg -ajalt invaliidistavatest luu-, liigese- ja / või lihasvaludest, kuid need teated olid harvad. Sümptomid varieerusid ühest päevast mitme kuuni. Enamik patsiente koges "sümptomite leevendamist pärast ravi lõpetamist". Zometa või mõne muu bisfosfonaadiga edasise ravi saamisel tekkis sümptomite alarühm.
Reieluu ebatüüpilised luumurrud
Teatatud on reieluu ebatüüpilistest subrochanterilistest ja võllimurdudest, peamiselt patsientidel, kes saavad osteoporoosi pikaajalist bisfosfonaatravi. Need lühikesed põiki- või kaldusmurrud võivad esineda reieluu kõikjal, vahetult väiksema trohhanteri all kuni suprakondülaarse joone kohal. tekkida spontaanselt või pärast minimaalset traumat ning mõnedel patsientidel esineb reie- või kubemevalu, mis on sageli seotud stressimurdude kuvamisega, nädalaid või kuid enne puusaluumurru tekkimist. Luumurrud on sageli kahepoolsed; seetõttu tuleb bisfosfonaatidega ravitud patsientidel, kellel on tekkinud reieluu murd, uurida kontralateraalset reieluu. Samuti on teatatud nende luumurdude piiratud paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse ebatüüpilist reieluumurdu, tuleb kaaluda bisfosfonaatravi katkestamist, kuni patsient on hinnatud individuaalse kasu ja riski vahel.
Ravi ajal bisfosfonaatidega tuleb patsiente teavitada reie-, puusa- või kubemes esinevatest valudest ning kõiki selliseid sümptomeid ilmutavaid patsiente tuleb hinnata reieluu mittetäieliku murdumise suhtes.
Hüpokaltseemia
Zometa'ga ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Raske hüpokaltseemia juhtudest on teatatud südame rütmihäiretest ja neuroloogilistest kõrvalnähtudest (sh krambid, hüpoesteesia ja teetania). On teatatud raske hüpokaltseemia juhtudest, mis nõuavad haiglaravi. Mõnel juhul võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8). Eriti ettevaatlik on Zometa manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpokaltseemiat, kuna neil võib olla sünergistlik toime, mis võib põhjustada rasket hüpokaltseemiat (vt lõik 4.5). Enne Zometa -ravi alustamist tuleb mõõta ja ravida hüpokaltseemiat. Patsiendid peaksid saama piisavalt kaltsiumi ja D -vitamiini.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilistes uuringutes manustati Zometa't koos tavaliselt kasutatavate vähivastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja analgeetikumidega, kuid kliiniliselt olulisi koostoimeid ei täheldatud. In vitro On näidatud, et zoledroonhape ei seondu plasmavalkudega ega inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2), kuid spetsiifilisi kliinilisi koostoimeuuringuid teiste ravimitega ei ole läbi viidud.
Eriti ettevaatlik on bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiidide, kaltsitoniini või silmusdiureetikumidega, kuna neil ravimitel võib olla aditiivne toime, mille tagajärjel väheneb kaltsiumisisaldus pikemaks ajaks kui vaja (vt lõik 4.4).
Ettevaatlik on Zometa manustamisel koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Pöörake tähelepanu ka hüpomagneseemia võimalikule esinemisele ravi ajal.
Hulgimüeloomiga patsientidel võib neerufunktsiooni häire risk suureneda, kui Zometa't kasutatakse koos talidomiidiga.
Ettevaatlik tuleb olla Zometa manustamisel koos angiogeneesivastaste ravimitega, kuna nende ravimitega samaaegselt ravitud patsientidel on täheldatud ONJ juhtude esinemissageduse suurenemist.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Zoledroonhappe reproduktsiooniuuringud loomadel on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Zometa’t ei tohi raseduse ajal kasutada fertiilses eas tuleb soovitada vältida rasestumist.
Rasedus
Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub rinnapiima.Zometa on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Viljakus
Zoledroonhapet uuriti rottidel võimalike kahjulike mõjude kohta vanemate viljakusele ja F1 põlvkonnale. See näitas väga ilmseid farmakoloogilisi toimeid, mis olid seotud ühendi pärssimisega luustiku kaltsiumi metabolismis, põhjustades hüpokaltseemiat bisfosfonaatide klass, düstoksia ja varajane uuringu lõpetamine. Sel põhjusel välistasid need tulemused zoledroonhappe mõju inimese viljakusele lõpliku kindlaksmääramise.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja unisus, võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, seetõttu tuleb Zometa -ravi ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kolme päeva jooksul pärast Zometa manustamist teatati sageli ägeda faasi reaktsioonist, mille sümptomiteks olid luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia, jäikus ja artriit, mille tulemuseks oli liigeste turse; need sümptomid taandusid tavaliselt mõne päeva jooksul (vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust).
Zometa kasutamisel heakskiidetud näidustuste puhul on olulisteks riskideks peetud järgmist:
neerukahjustus, lõualuu osteonekroos, ägeda faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, kodade virvendus, anafülaksia ja interstitsiaalne kopsuhaigus. Kõigi nende tuvastatud riskide esinemissagedused on toodud tabelis 1.
Kõrvaltoimete tabel
Järgmised tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed tulenesid kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest aruannetest pärast 4 mg zoledroonhappe kroonilist manustamist:
Tabel 1
Kõrvaltoimed on järjestatud kahaneva esinemissageduse järgi, kasutades järgmist kokkulepet: Väga sage (≥1 / 10), sage (≥1 / 100,
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Neerufunktsiooni kahjustus
Zometat on seostatud neerufunktsiooni häirete kohta. Zometa keskse tähtsusega uuringutes kogutud ohutusandmete analüüsimisel skeletiga seotud sündmuste ennetamisel luudega seotud kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidel oli neerufunktsiooni kahjustuse kõrvaltoimete esinemissagedus, mis kahtlustatakse Zometa kasutamisega (kõrvaltoimed) järgmised: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnavähk (4,3%), kopsuvähk ja muud tahked kasvajad (3,2%). Tegurid, mis võivad suurendada neerufunktsiooni halvenemise võimalust, on dehüdratsioon, olemasolev neerukahjustus, mitu Zometa või teiste bisfosfonaatide kuuri, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või lühem infusiooniaeg, kui tavaliselt soovitatakse. patsientidel on teatatud neerupuudulikkusest ja dialüüsist pärast zoledroonhappe algannust või ühekordset 4 mg annust (vt lõik 4.4).
Lõualuu / alalõua osteonekroos
Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, peamiselt vähipatsientidel, keda ravitakse luude resorptsiooni pärssivate ravimitega, nagu Zometa (vt lõik 4.4). Paljud neist patsientidest said ka keemiaravi ja kortikosteroide ning neil oli tõendeid lokaalse infektsiooni, sealhulgas osteomüeliidi kohta. Enamik aruandeid puudutab vähihaigeid, kellele tehakse hamba väljatõmbamist või muud hambaoperatsiooni.
Kodade virvendus
Kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, milles hinnati 5 mg zoledroonhappe üks kord aastas efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga menopausijärgse osteoporoosi (OPM) ravis, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 2,5% (96 3862) ja 1,9% (75 patsiendist 3852 -st) vastavalt 5 mg zoledroonhapet ja platseebot saanud patsientidel. Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete määr oli vastavalt 1,3% (51 38862) ja 0,6% (22 38852 -st). Selles uuringus täheldatud tasakaalustamatust ei täheldatud teistes uuringutes zoledroonhappega, sealhulgas Zometa (zoledroonhape) 4 mg iga 3 ... 4 nädala järel vähihaigetel. Selles üksikus uuringus on kodade virvenduse esinemissageduse suurenemise mehhanism teadmata .
Ägeda faasi reaktsioon
See ravimi kõrvaltoime hõlmab mitmesuguseid sümptomeid, sealhulgas palavik, müalgia, peavalu, jäsemete valu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, artralgia ja artriit, mille tulemuseks on liigese turse. Aeg alguseni on ≤ 3 päeva pärast Zometa infusiooni ja reaktsiooni nimetatakse ka "gripilaadseteks sümptomiteks" või "annusejärgseteks sümptomiteks".
Ebatüüpilised reieluumurrud
Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest reaktsioonidest (esinemissagedus harv):
Reieluu ebatüüpilised subtrochanterilised ja diafüüsi luumurrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).
Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed
Hüpokaltseemia on Zometa puhul heakskiidetud näidustuste puhul tuvastatud oluline risk. Nii kliiniliste uuringute kui ka turuletulekujärgsete juhtumite läbivaatamise põhjal on piisavalt tõendeid, mis toetavad seost Zometa-ravi, teatatud hüpokaltseemia ja südame sekundaarse arengu vahel. Samuti on tõendeid seose kohta hüpokaltseemia ja nendel juhtudel teatatud sekundaarsete neuroloogiliste sündmuste, sealhulgas krampide, hüpesteesia ja teetania vahel (vt lõik 4.4).
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu.
04.9 Üleannustamine
Zometa ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on piiratud. On teatatud kuni 48 mg zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Patsiente, keda on ravitud soovitatud annustega (vt lõik 4.2), tuleb jälgida. Eriti ettevaatlikult on täheldatud seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) häireid Hüpokaltseemia korral tuleb kaltsiumglükonaadi infusioone manustada vastavalt kliinilistele näidustustele.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaadid, ATC -kood: M05BA08.
Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide klassi ja toimib peamiselt luude tasemel ning on osteoklastilise luu imendumise inhibiitor.
Bisfosfonaatide selektiivne toime luukoele on tingitud nende suurest afiinsusest mineraliseerunud luu suhtes, kuid täpne molekulaarne mehhanism, mis määrab osteoklastilise aktiivsuse pärssimise, pole veel teada. Pikaajalised uuringud loomadega on näidanud, et zoledroonhape pärsib luude resorptsiooni ilma mõjutades luude moodustumist, mineraliseerumist või mehaanilisi omadusi.
Lisaks tugevale luu resorptsiooni inhibiitorile on zoledroonhappel ka mitmeid vähivastaseid omadusi, mis võivad aidata kaasa selle üldisele efektiivsusele luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on tõestatud järgmisi omadusi:
• Otseülekanne: osteoklastilise luu resorptsiooni pärssimine, mis muudab luuüdi mikrokeskkonda muutes selle vähem sobivaks kasvajarakkude kasvuks; antiangiogeenne ja valuvaigistav toime.
• In vitro: osteoblastide proliferatsiooni pärssimine, otsene tsütostaatiline ja proapoptootiline toime kasvajarakkudele, sünergistlik tsütostaatiline toime teiste vähivastaste ravimitega, adhesioon ja invasiooni pärssiv toime.
Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud sündmuste ennetamisel patsientidel, kellel on kaugelearenenud pahaloomuline kasvaja, mis mõjutab luu
Esimeses randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhapet platseeboga luustikuga seotud sündmuste (SRE) ennetamiseks luumetastaasidega eesnäärmevähiga patsientidel. Zoledroonhape 4 mg vähendas oluliselt vähemalt ühe luustikuga seotud sündmusega patsientide osakaalu, lükkas esimese SRE-ga mediaanse aja> 5 kuu võrra edasi ja vähendas sündmuste iga-aastast esinemissagedust> 5 kuu võrra. Mitme sündmuse analüüs näitas SRE tekkeriski vähenemist 36% võrra 4 mg zoledroonhappe rühmas võrreldes platseeboga. Patsiendid, keda raviti 4 mg zoledroonhappega, teatasid vähem valutõusust kui platseebot saanud patsiendid ja erinevus saavutas olulisuse 3., 9., 21. ja 24. kuul. Vähem 4 mg zoledroonhapet saanud patsiente teatasid patoloogilistest luumurdudest. Ravi mõju oli blastiliste kahjustustega patsientidel vähem väljendunud. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 2.
Teises uuringus, mis hõlmas muid tahkeid kasvajaid peale rinnavähi või eesnäärmevähi, vähendas 4 mg zoledroonhapet märkimisväärselt SRE -ga patsientide osakaalu, lükkas oluliselt esimese SRE -ga seotud keskmist aega> 2 kuu võrra ja vähendas luustiku haigestumuse suhet. Mitme sündmuse analüüs näitas SRE tekke riski vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe rühmas võrreldes platseeboga. Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 3. Tabel 2: Efektiivsuse tulemused (hormoonravi saavatel eesnäärmevähiga patsientidel)
* Hõlmab selgroolülide ja mitte-selgroolülide murde
** Hõlmab kõiki luustikuga seotud sündmusi, nende koguarvu ja aega uuringu ajal
NR Pole saavutatud
Ei kohaldata Ei kohaldata
Tabel 3: Efektiivsuse tulemused (muud tahked kasvajad peale rinna- või eesnäärmevähi)
* Hõlmab selgroolülide ja mitte-selgroolülide murde
** Hõlmab kõiki luustikuga seotud sündmusi, nende koguarvu ja aega uuringu ajal
NR Pole saavutatud
Ei kohaldata Ei kohaldata
Kolmandas, randomiseeritud topeltpimedas III faasi uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati iga 3 ... 4 nädala järel hulgimüeloomi või rinnavähiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks luukahjustus. Tulemused näitasid, et ravi 4 mg zoledroonhappega andis SRE -de ennetamiseks võrreldava efektiivsuse kui 90 mg pamidronaat. Mitme sündmuse analüüs näitas 4 mg zoledroonhappega ravitud patsientidel SID -i tekkimise riski olulist 16% vähenemist võrreldes pamidronaadiga ravitud patsientidega. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 4.
Tabel 4: Efektiivsuse tulemused (rinnavähi ja hulgimüeloomiga patsiendid)
* Hõlmab selgroolülide ja mitte-selgroolülide murde
** Hõlmab kõiki luustikuga seotud sündmusi, nende koguarvu ja aega uuringu ajal
NR Pole saavutatud
Ei kohaldata Ei kohaldata
4 mg zoledroonhapet uuriti ka 228 patsiendil, kellel oli dokumenteeritud rinnavähi luumetastaasid, topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringus, et hinnata 4 mg zoledroonhappe toimet luustiku haigestumuse suhtele (SRE), mis arvutati luustikuga seotud sündmuste koguarv (välja arvatud hüperkaltseemia ja korrigeeritud eelmise luumurru korral), jagatuna kogu riskiajaga. Patsiendid võtsid ühe aasta jooksul iga nelja nädala järel 4 mg zoledroonhapet või platseebot. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel ühtlaselt.
SRE (sündmuste / inimese aasta) suhe oli zoledroonhappe puhul 0,628 ja platseebo puhul 1,096. Vähemalt ühe SRE (välja arvatud hüperkaltseemia) patsientide osakaal oli zoledroonhappega ravitud rühmas 29,8% ja platseeborühmas 49,6% ( p = 0,003). Zoledroonhappega ravitud rühmas ei saavutatud esimese SRE alguseni kulunud aja mediaani uuringu kestuse jooksul ja see oli platseeboga võrreldes oluliselt pikem (p = 0,007) Mitme sündmuse analüüs (riskisuhe = 0,59, p = 0,019) näitas 4% zoledroonhappe rühmas SRE tekke riski vähenemist 41% võrreldes platseeboga.
Zoledroonhappega ravitud rühmas paranes statistiliselt oluline valu skoor (hinnatud lühikese valude inventuuri (BPI) küsimustiku alusel) alates 4. nädalast ja kõigi järgnevate uuringu käigus tehtud hindamiste kohta võrreldes platseeboga. Zoledroonhappe puhul oli valu skoor järjepidevalt allpool algväärtust ja valu vähenemine oli seotud valuravi skoori vähenemise trendiga.
Kliiniliste uuringute tulemused TIH ravis
Neoplastilise hüperkaltseemia (TIH) kliinilised uuringud on näidanud, et zoledroonhappe toimet iseloomustab kaltsiumi ja kaltsiumi eritumise vähenemine uriiniga. I faasi annuse leidmise uuringutes kerge kuni mõõduka neoplastilise hüperkaltseemiaga (TIH) patsientidel olid testitud efektiivsed annused ligikaudu vahemikus 1,2 ... 2,5 mg.
Et kontrollida 4 mg zoledroonhappe toimet võrreldes pamidronaadiga annuses 90 mg, ühendati TIH-ga patsientide kahe keskse kliinilise uuringu tulemused "eelnevalt määratletud analüüsi jaoks. , näitasid seerumi kaltsiumikontsentratsiooni kiiremat normaliseerumist 4. päeval ja 4 mg ja 8 mg korral 7. päeval. Täheldati järgmisi ravivastusi:
Tabel 5: patsientide protsent, kes näitasid täielikku ravivastust (päevas) TIH -ga ühendatud uuringutes
Keskmine aeg kaltsiumi normaliseerumiseks oli 4 päeva. Taastumiseni kulunud aja mediaan (seerumi albumiiniga korrigeeritud kaltsiumi uus tõus ≥ 2,9 mmol / l) oli zoledroonhappega ravitud patsientidel 30 kuni 40 päeva, võrreldes 17 päevaga 90 mg pamidronaati saanud patsientidel (p: 0,001 4 mg annuse korral) ja 0,007 8 mg annuse korral). Zoledroonhappe kahe erineva annuse vahel ei ole statistiliselt olulisi erinevusi.
Kliinilistes uuringutes raviti 69 patsienti, kellel tekkis retsidiiv või kes ei allunud esialgsele ravile (annused 4 mg, 8 mg zoledroonhapet või 90 mg pamidronaati), 8 mg zoledroonhappega. Nende patsientide ravivastus oli ligikaudu 52%. Kuna neid patsiente raviti täiendavalt ainult 8 mg annusega, puuduvad andmed, mis võimaldaksid võrrelda 4 mg annusega.
Kliinilistes uuringutes neoplastilise hüperkaltseemiaga (TIH) patsientidel oli üldine ohutusprofiil kõigi kolme ravigrupi (zoledroonhape 4 mg ja 8 mg ja pamidronaat 90 mg) vahel sarnane tüübi ja raskusastmega.
Lapsed
Kliiniliste uuringute tulemused raske osteogenesis imperfecta ravis 1 ... 17 -aastastel lastel
Zoledroonhappe intravenoosse infusiooni mõju raske osteogenesis imperfecta (I, III ja IV tüüp) laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) ravis võrreldi rahvusvahelises uuringus pamidronaadi intravenoosse infusiooniga., Mitmekeskuseline, randomiseeritud , avatud, 74 ja 76 patsiendiga igas ravirühmas. Uuringuperiood oli 12 kuud, millele eelnes 4–9-nädalane sõeluuring, mille jooksul manustati D-vitamiini ja kaltsiumilisandeid vähemalt 2 nädala jooksul. Kliinilises programmis said 1 ... 3 -aastased patsiendid 0,025 mg / kg zoledroonhapet (kuni maksimaalse ühekordse annuseni 0,35 mg) iga 3 kuu tagant ja 3 ... 17 -aastased patsiendid said 0, 05 mg / kg zoledroonhapet (kuni maksimaalne ühekordne annus 0,83 mg) iga 3 kuu järel. Pikendusuuring viidi läbi, et hinnata zoledroonhappe pikaajalist üldist ja neerude ohutuse profiili, mida manustati üks või kaks korda aastas, veel 12 kuud, lastel, kes olid lõpetanud ühe aasta. Ravi zoledroonhappe või pamidronaadiga põhiuuringus .
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmepiirkonna luutiheduse (KMT) muutus võrreldes algväärtusega pärast 12-kuulist ravi. Ravi eeldatav mõju LMT-le oli sarnane, kuid uuringu ülesehitus ei olnud piisavalt tugev, et teha kindlaks zoledroonhappe madalam efektiivsus. Eelkõige puudusid selged tõendid tõhususe kohta luumurdude esinemissageduse või valu korral. Kõrvaltoimeid, millega kaasnesid alajäsemete pikad luumurrud, teatati ligikaudu 24% -l (reieluu) ja 14% -l (sääreluu) zoledroonhappega ravitud raske osteogenesis imperfecta -ga patsientidest, võrreldes pamidronaadiga 12% ja 5% -l ravitud patsientidest. haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, kuid luumurdude üldine esinemissagedus oli võrreldav zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientide vahel: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurdude riski tõlgendamise teeb keeruliseks et luumurrud on haigusprotsessi osana tavalised sündmused raske osteogenesis imperfecta'ga patsientidel.
Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimete tüüp oli sarnane sellega, mida varem täheldati täiskasvanutel, kellel on kaugelearenenud pahaloomulised kasvajad luudega (vt lõik 4.8). Kõrvaltoimed, mis on järjestatud esinemissageduse järgi, on toodud tabelis 6. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt järgmine kokkulepe: väga sage (≥1 / 10), sage (≥1 / 100,
Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfectaga lastel täheldatud kõrvaltoimed 1
1 Sagedusega esinenud kõrvaltoimed
Raske osteogenesis imperfecta'ga lastel on zoledroonhape võrreldes pamidronaadiga seotud ägedama faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja seletamatu tahhükardia suurema riskiga, kuid see erinevus väheneb pärast järgmisi infusioone.
Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta neoplastilise hüperkaltseemia raviks ja luustikuga seotud sündmuste ennetamiseks haigestunud patsientidel. lõik 4.2, teave lastel kasutamise kohta).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Farmakokineetilised uuringud pärast ühekordset ja korduvat 5- ja 15 -minutilist 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe intravenoosset infusiooni 64 luumetastaasidega patsiendil näitasid järgmisi tulemusi olenemata annusest.
Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooniperioodi lõpus, millele järgneb kontsentratsiooni kiire langus
Intravenoosselt manustatud zoledroonhape elimineeritakse vastavalt protsessile, mis toimub kolmes faasis: ravimi kiire kadumine süsteemsest vereringest, kahefaasiline, plasma poolväärtusaeg (t½α) 0,24 ja (t½β) 1 , 87 tundi, millele järgneb aeglane eliminatsioonifaas, mille lõplik poolväärtusaeg on (t½γ) 146 tundi. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Esimese 24 tunni pärast on 39 ± 16% manustatud annusest uriinis, ülejäänud osa seondub peamiselt luukoega. Suur osa vabaneb luukoest. aeglaselt süsteemsesse vereringesse ja seejärel eritub neerude kaudu. Keha kliirens on 5,04 ± 2,5 l / h, olenemata annusest ning seda ei mõjuta sugu, vanus, rass ja kehakaal. Infusiooniaja pikenemine 5 ... 15 minuti jooksul zoledroonhappe kontsentratsiooni vähenemine % infusiooni lõpus, kuid ei muutnud kõvera all olevat ala (plasmakontsentratsioon aja suhtes).
Nagu teistegi bisfosfonaatide puhul, oli zoledroonhappe farmakokineetiliste parameetrite varieeruvus patsientide vahel suur.
Zoledroonhappe farmakokineetilised andmed hüperkaltseemia või maksapuudulikkusega patsientide kohta puuduvad. In vitro, zoledroonhape ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme, ei näita loomkatsetes biotransformatsiooni ega väljaheiteid, mis kinnitab asjaolu, et maksafunktsioon ei oma olulist rolli zoledroonhappe farmakokineetikas.
Zoledroonhappe renaalne kliirens korreleerus kreatiniini kliirensiga, moodustades neerukliirensist 75 ± 33% kreatiniini kliirensist, mis oli 64 uuritud vähipatsiendil keskmiselt 84 ± 29 ml / min (vahemik 22 ... 143 ml / min). patsient, kelle kreatiniini kliirens on 20 ml / min (raske neerukahjustus) või 50 ml / min (mõõdukas neerukahjustus), peaks zoledroonhappe puhul prognoositud vastav kliirens vastama vastavalt 37% või 72% patsient kreatiniini kliirensiga 84 ml / min. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens) patsientide kohta on saadaval ainult piiratud farmakokineetilised andmed
In vitro uuringus näitas zoledroonhape madalat afiinsust inimvere rakukomponentide suhtes, keskmine plasmakontsentratsioon 0,59% vahemikus 30 ng / ml kuni 5000 ng / ml. Seondumine plasmavalkudega on madal vaba fraktsioon vahemikus 60% 2 ng / ml kuni 77% 2000 ng / ml zoledroonhappe korral.
Patsientide erikategooriad
Pediaatrilised patsiendid
Piiratud farmakokineetilised andmed raske osteogenesis imperfecta -ga laste kohta näitavad, et sarnase annuse (mg / kg), kehakaalu, soo ja kreatiniini kliirensi kaalumisel on zoledroonhappe farmakokineetika 3 ... 17 -aastastel lastel sarnane täiskasvanutega. ei mõjuta zoledroonhappe süsteemset ekspositsiooni.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Äge mürgisus
Maksimaalne mittesurmav annus ühekordseks intravenoosseks manustamiseks oli hiirtel 10 mg / kg ja rottidel 0,6 mg / kg.
Subkrooniline ja krooniline toksilisus
Zoledroonhappe talutavus oli hea pärast subkutaanset manustamist rottidele ja intravenoosset manustamist koertele annustes kuni 0,02 mg / kg ööpäevas 4 nädala jooksul. Subkutaanne manustamine 0,001 mg / kg päevas rottidel ja intravenoosne manustamine 0,005 mg / kg iga 2-3 päeva järel koertel kuni 52 nädalat oli hästi talutav.
Korduvdoosiuuringutes on kõige sagedasemaks avastuseks käsnjas luukoe suurenemine pikkade luude metafüüsides arenevatel loomadel ligikaudu kõigi annuste korral, mis peegeldab ravimi farmakoloogilist toimet luu resorptsioonile.
Pikaajalistes uuringutes loomadega korduvate parenteraalsete annuste kasutamisel on näidatud, et ohutuspiirid neerude suhtes on väikesed, kuid kumulatiivseid kõrvaltoimete tasemeid (NOAEL) ühe annuse (1,6 mg / kg) kohta ja mitmeannuselisi uuringuid kuni ühe kuuni ( 0,06–0,6 mg / kg / päevas) ei ole näidanud mingeid tagajärgi neerudele, kui annused on samaväärsed või ületavad inimeste maksimaalset terapeutilist annust. Pikaajaline annuserühmade korduv manustamine inimestel zoledroonhappe maksimaalse terapeutilise annuse piires põhjustas toksilist toimet teistesse elunditesse, sealhulgas seedetrakti, maksa, põrna ja kopsudesse, samuti süstekohtadesse.
Reproduktiivfunktsiooni toksilisuse uuringud
Zoledroonhape oli rottidel teratogeenne pärast annuste ≥ 0,2 mg / kg subkutaanset manustamist. Küülikutel täheldati emaslooma toksilisust, kuigi teratogeenset ega lootetoksilist toimet ei täheldatud. Väikseima rottidel testitud annuse korral (0, 01 mg / kg kehakaalu kohta).
Mutagenees ja kantserogenees
Läbiviidud mutageensuse testides ei leitud zoledroonhappel mutageenset toimet ega kantserogeenset toimet.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Pulbri viaal: mannitool
Naatriumtsitraat
Lahusti viaal: süstevesi
06.2 Sobimatus
Võimalike kokkusobimatuste vältimiseks tuleb Zometa lahust lahjendada 0,9% (mass / maht) soolalahusega või 5% (mass / maht) glükoosilahusega.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada infusioonilahustega, mis sisaldavad kaltsiumi või muid kahevalentseid katioone, nagu Ringeri laktaatlahus, ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonitorus.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist: Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb lahustatud ja lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kasutusaegne säilitamisaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ning tavaliselt ei tohiks see ületada 24 tundi temperatuuril 2 ° C ... 8 ° C. Enne manustamist tuleb jahutatud lahus soojendada.
06.4 Säilitamise eritingimused
See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Valmis infusioonilahuse säilitustingimusi vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Pulberviaal: 6 ml värvitu klaasist viaalid, I tüüpi hüdrolüütiline klaas (Ph. Eur.).
Lahusti viaal: 5 ml värvitu klaasviaal.
Üksikpakendid, mis sisaldavad vastavalt 1 või 4 viaali ja 1 või 4 ampulli süstevett.
Hulgipakendid, mis sisaldavad 10 (10 pakki 1 + 1) viaali ja ampulle süsteveega.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Pulber tuleb eelnevalt lahustada 5 ml süstevees, kasutades toote pakendis olevat spetsiaalset viaali. Enne lahuse edasiseks lahjendamiseks võtmist peab pulber olema täielikult lahustunud. Vajalik kogus valmislahust tuleb veel lahjendada 100 ml kaltsiumivaba infusioonilahusega (0,9% (mass / maht) soolalahus või 5% (mass / maht) glükoosilahus).
Lisateave Zometa käsitsemise kohta, sealhulgas juhised vähendatud annuste valmistamiseks, on toodud lõigus 4.2.
Infusiooni ettevalmistamisel tuleb järgida aseptilisi võtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutada tohib ainult selget, nähtavate osakesteta ja värvitu lahust.
Tervishoiutöötajatele tuleb soovitada mitte visata kasutamata Zometat olmejäätmete süsteemi kaudu.
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited
Frimley äripark
Camberley GU16 7SR
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.03.2001
Viimase uuendamise kuupäev: 20.03.2006
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
D.CCE juuli 2015
