Toimeained: Entekaviir
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Baraclude pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Baraclude 0,05 mg / ml suukaudne lahus
Näidustused Miks Baraclude'i kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Baraclude tabletid on viirusevastane ravim, mida kasutatakse täiskasvanutel kroonilise (pikaajalise) B-hepatiidi viirusinfektsiooni raviks. Baraclude'i võib kasutada inimestel, kelle maks on kahjustatud, kuid toimib endiselt korralikult (kompenseeritud maksahaigus) ning inimestel, kellel on maksakahjustus ja ei tööta korralikult (dekompenseeritud maksahaigus).
Baraclude tablette kasutatakse ka kroonilise (pikaajalise) B-hepatiidi viirusnakkuse raviks lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 18 aastat. Baraclude'i võib kasutada lastel, kelle maks on kahjustatud, kuid toimib endiselt korralikult (kompenseeritud maksahaigus).
B -hepatiidi viirusega nakatumine võib põhjustada maksakahjustusi. Baraclude vähendab viiruse hulka organismis ja parandab maksa seisundit.
Vastunäidustused Kui Baraclude'i ei tohi kasutada
Ärge võtke Baraclude'i, kui olete allergiline (ülitundlik) entekaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist
Enne Baraclude võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga
- kui teil on esinenud neeruprobleeme, rääkige sellest oma arstile. See on oluline, kuna Baraclude eritub organismist neerude kaudu ja võib -olla tuleb annust või ajakava kohandada.
- Ärge lõpetage Baraclude võtmist ilma arsti ettekirjutuseta, kuna hepatiit võib pärast ravi lõpetamist süveneda. Kui Baraclude -ravi lõpetatakse, jätkab arst teie jälgimist ja laseb vereanalüüse teha mitu kuud.
- arutage oma arstiga, kas teie maks töötab korralikult ja kui ei, siis millised võivad olla teie ravi Baraclude -ga.
- kui teil on ka HIV -viirus (inimese immuunpuudulikkuse viirus), palun rääkige sellest oma arstile. Ärge võtke Baraclude'i B -hepatiidi raviks, välja arvatud juhul, kui te juba kasutate HIV -ravimeid, kuna tulevase HIV -ravi efektiivsus võib väheneda. Baraclude ei kontrolli oma HIV -nakkust.
- Baraclude võtmine ei takista teid nakatamast teisi inimesi B -hepatiidi viirusega (HBV) seksuaalvahekorra või kehavedelike kaudu (kaasa arvatud verega saastumine). Sel põhjusel on oluline võtta ettevaatusabinõusid, et vältida teiste nakatumist viirusega. B -hepatiidi (HBV) korral. Saadaval on vaktsiin, mis kaitseb neid, kellel on oht haigestuda B -hepatiidi viirusesse (HBV).
- Baraclude kuulub ravimite klassi, mis võivad põhjustada laktatsidoosi (piimhappe liigne sisaldus veres) ja maksa suurenemist. Sellised sümptomid nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu võivad viidata laktatsidoosi tekkele. See harv, kuid tõsine kõrvaltoime on aeg -ajalt surmaga lõppenud. Laktatsidoos esineb sagedamini naistel, eriti kui nad on väga ülekaalulised. Arst kontrollib teid regulaarselt Baraclude -ravi ajal.
- kui olete varem saanud kroonilise B -hepatiidi ravi, rääkige sellest oma arstile.
Lapsed ja noorukid
Baraclude'i ei tohi anda alla 2 -aastastele või alla 10 kg kaaluvatele lastele.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad Baraclude toimet muuta
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Baraclude koos toidu ja joogiga
Enamikul juhtudel võite Baraclude'i võtta koos toiduga või ilma. Kui olete aga varem saanud ravimit, mis sisaldab toimeainet lamivudiini, peate arvestama järgmisega. Kui teile on üle viidud Baraclude -ravi, kuna lamivudiinravi ei andnud tulemusi, peate Baraclude'i võtma üks kord päevas tühja kõhuga. Kui teie maksahaigus on väga kaugele arenenud, määrab arst teile Baraclude'i tühja kõhuga. Tühja kõhu all mõistetakse vähemalt 2 tundi pärast sööki ja vähemalt 2 tundi enne järgmist sööki.
Lapsed ja noorukid (2 ... 18 -aastased) võivad Baraclude'i võtta koos toiduga või ilma.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus, imetamine ja viljakus
Rääkige oma arstile, kui olete rase või plaanite rasestuda. Ei ole tõestatud, et Baraclude kasutamine raseduse ajal on ohutu. Kui teie arst ei ole teisiti määranud, ei tohi Baraclude't raseduse ajal kasutada. On oluline, et fertiilses eas naised kasutaksid Baraclude -ravi ajal tõhusat meetodit. raseduse vältimiseks.
Baraclude-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita. Rääkige oma arstile, kui te toidate last rinnaga. Ei ole teada, kas entekaviir, Baraclude toimeaine, eritub inimese rinnapiima.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Pearinglus, väsimus ja unisus on sagedased kõrvaltoimed, mis võivad kahjustada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Täpsustuste saamiseks pidage nõu oma arstiga.
Baraclude sisaldab laktoosi
See ravim sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja manustamisaeg Kuidas Baraclude'i kasutada: Annustamine
Kõik patsiendid ei pea Baraclude sama annust võtma.
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Täiskasvanutele on soovitatav annus 0,5 mg või 1 mg üks kord ööpäevas suu kaudu (suu kaudu).
Teie annus sõltub:
- kui olete juba saanud hepatiit B viiruse (HBV) infektsiooni ravi ja millist ravimit olete saanud.
- kui teil on probleeme neerudega. Arst võib teile määrata väiksema annuse või öelda, et te võtate seda vähem kui üks kord päevas.
- teie maksa seisund.
Lastele ja noorukitele (vanuses 2 kuni 18 aastat) otsustab teie lapse arst teie lapse kehakaalu alusel õige annuse.
Baraclude suukaudset lahust soovitatakse patsientidele kehakaaluga 10 kg kuni 32,5 kg.
Lapsed, kes kaaluvad vähemalt 32,6 kg, võivad võtta suukaudse lahuse või 0,5 mg tabletid.
Iga annus manustatakse üks kord päevas suu kaudu (suu kaudu).
Baraclude kasutamise kohta alla 2 -aastastel või alla 10 kg kaaluvatel lastel ei ole soovitusi.
Arst annab teile nõu õige annuse kohta. Et ravim oleks täielikult efektiivne ja vähendaks resistentsust ravile, võtke alati arsti soovitatud annus. Võtke Baraclude't nii kaua, kui arst on teile öelnud. Arst ütleb teile, kas ja millal ravi katkestada.
Mõned patsiendid peaksid võtma Baraclude'i tühja kõhuga (vt Baraclude koos toidu ja joogiga lõigus 2). Kui arst on teile öelnud, et võtke Baraclude'i tühja kõhuga, tähendab see vähemalt 2 tundi pärast sööki ja vähemalt 2 tundi enne järgmist söögikorda.
Kui te unustate Baraclude võtta
On oluline, et te ei jätaks ühtegi annust vahele. Kui te jätate Baraclude annuse vahele, võtke see niipea kui võimalik ja seejärel võtke järgmine annus õigel ajal. Kui järgmise annuse võtmise aeg on peaaegu käes, jätke unustatud annus vahele. Oodake ja võtke järgmine annus ettenähtud ajal.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Ärge lõpetage Baraclude võtmist ilma arsti nõuanneteta
Paljudel inimestel on Baraclude võtmise lõpetamisel väga rasked hepatiidi sümptomid. Rääkige kohe oma arstile, kui märkate sümptomite muutumist pärast ravi lõpetamist.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Baraclude'i
Kui te võtate Baraclude't rohkem kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arstiga.
Kõrvaltoimed Millised on Baraclude kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Baraclude -ravi saanud patsiendid on teatanud järgmistest kõrvaltoimetest:
- sage (vähemalt 1 patsiendil 100 -st): peavalu, unetus (võimetus magada), väsimus (liigne väsimus), pearinglus, unisus (unisus), oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia (seedehäired) ja maksaensüümide kõrge tase veri.
- aeg -ajalt (vähemalt 1 patsiendil 1000 -st): lööve (lööve), juuste väljalangemine.
- harv (vähemalt 1 patsiendil 10 000 -st): raske allergiline reaktsioon.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil, blistril või karbil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Blisterpakendid: Hoida temperatuuril kuni 30 ° C. Hoida originaalpakendis.
Pudelipakendid: Hoida temperatuuril kuni 25 ° C. Hoidke pudel tihedalt suletuna.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Tähtaeg "> Muu teave
Mida Baraclude sisaldab
- Toimeaine on entekaviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5 mg entekaviiri.
- Teised abiained on:
- Tableti tuum: krospovidoon, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, mikrokristalne tselluloos ja povidoon.
- Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid (E171) ja polüsorbaat 80 (E433).
Kuidas Baraclude välja näeb ja pakendi sisu
Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on valged või valkjad ja kolmnurkse kujuga. Nende ühel küljel on märge "BMS" ja teisel küljel "1611".
Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad 30 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (perforeeritud üheannuselistes blistrites) ja pudelites, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS -
BARACLUDE 0,5 mg tabletid, mis on kaetud kilega
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS -
Üks tablett sisaldab 0,5 mg entekaviiri (monohüdraadina).
Teadaolevat toimet omavad abiained: iga tablett sisaldab 120,5 mg laktoosi
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM -
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Valge kuni valkjas kolmnurkse kujuga tablett, mille ühel küljel on märge "BMS" ja teisel küljel "1611".
04.0 KLIINILINE TEAVE -
04.1 Näidustused -
Baraclude on näidustatud kroonilise B -hepatiidi viiruse (HBV) infektsiooni raviks (vt lõik 5.1) täiskasvanutel, kellel on:
§ kompenseeritud maksahaigus ja viited aktiivsele viiruse replikatsioonile, pidevalt tõusnud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALT) tase ja aktiivse põletiku ja / või fibroosi histoloogilised tõendid.
§ dekompenseeritud maksahaigus (vt lõik 4.4)
Nii kompenseeritud kui ka dekompenseeritud maksahaiguste korral põhineb see näidustus kliinilistel andmetel varem ravimata patsientide kohta, kellel on nukleosiidinfektsioon HBeAg-positiivse ja HBeAg-negatiivse B-hepatiidi viirusega. Lamivudiini suhtes resistentsete B-hepatiidi patsientide kohta vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.
Baraclude on näidustatud ka kroonilise B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsiooni raviks 2–18-aastastel kompenseeritud maksahaigusega lastel, kes ei ole varem ravi saanud, kellel on tõendeid viiruse aktiivse replikatsiooni ja püsivalt kõrgenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALT) taseme või Mõõduka kuni raske histoloogilised tõendid aktiivse põletiku ja / või fibroosi kohta. Ravi alustamise otsuse kohta lastel vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama kroonilise B -hepatiidi viirusnakkuse ravis kogenud arst.
Annustamine
Kompenseeritud maksahaigus
Patsiente ei ravitud kunagi nukleosiididegaSoovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma.
Patsiendid tulekindel lamivudiini suhtes (st kui esineb tõendeid vireemia kohta lamivudiinravi ajal või kui esineb mutatsioone, mis annavad resistentsuse lamivudiini suhtes [LVDr]) (vt lõigud 4.4 ja 5.1): soovitatav annus täiskasvanutele on 1 mg üks kord ööpäevas, mis võetakse tühja kõhuga (rohkem kui 2 tundi enne ja rohkem kui 2 tundi pärast sööki) (vt lõik 5.2). LVDr mutatsioonide esinemisel tuleks eelistada entekaviiri ja teise viirusevastase aine (mis ei näita ristresistentsust lamivudiini või entekaviiriga) kombineeritud kasutamist entekaviiri monoteraapiale (vt lõik 4.4).
Dekompenseeritud maksahaigus
Soovitatav annus dekompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientidele on 1 mg üks kord ööpäevas tühja kõhuga (rohkem kui 2 tundi enne ja üle 2 tunni pärast sööki) (vt lõik 5.2). Lamivudiini suhtes resistentsete B-hepatiidi patsientide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1
Ravi kestus
Ravi optimaalne kestus pole teada. Ravi võib peatada:
§ HBeAg -positiivsetel täiskasvanud patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt kuni 12 kuud pärast HBe serokonversiooni saavutamist (HBeAg kadumine ja HBV DNA negatiivsus koos HBe -vastase väljanägemisega kahel järjestikusel seerumi mõõtmisel, mida korratakse vähemalt 3–6 kuud hiljem). või kuni HBs serokonversioonini või efektiivsuse kadumise korral (vt lõik 4.4).
§ HBeAg -negatiivsetel täiskasvanud patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt kuni HBs -i serokonversioonini või kui on tõendeid efektiivsuse vähenemise kohta. Pikaajalise ravi korral, mis kestab kauem kui 2 aastat, on soovitatav kohandada, et kinnitada, et valitud ravi jätkamine on patsiendile sobiv.
Dekompenseeritud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole ravi katkestamine soovitatav.
Lapsed
Lapsepatsientide ravi otsus peaks põhinema patsiendi individuaalsete vajaduste hoolikal kaalumisel ja viidates kehtivatele pediaatrilise ravi juhistele, sealhulgas histoloogilise taustteabe väärtusele. Ravi jätkamisel tuleb pikaajalise viroloogilise supressiooni kasulikkust kaaluda pikaajalise ravi, sealhulgas B-hepatiidi visrusresistentsuse tekkimise riskiga.
Seerumi alaniini aminotransferaasi (ALT) taset tuleb püsivalt tõsta vähemalt 6 kuud enne ravi, kroonilise B -hepatiidi tõttu kompenseeritud maksahaigusega lastel, kellel on HBeAg -positiivne, ja vähemalt 12 kuud HBeAg -negatiivse infektsiooniga patsientidel. Vähemalt 32,6 kg kaaluvatele lastele tuleb manustada üks 0,5 mg või 10 ml (0,5 mg) suukaudse lahuse tablett ööpäevas koos toiduga või ilma. Seda kasutatakse patsientidele kehakaaluga alla 32,6 kg.
Ravi kestus lastel
Ravi optimaalne kestus pole teada. Vastavalt kehtivatele pediaatrilistele juhistele võib ravi katkestada:
§ HBeAg -positiivsetel lastel tuleb ravi jätkata vähemalt 12 kuud pärast HBV DNA ja HBeAg serokonversiooni kadumist (HBeAg kadumine ja anti -HBe ilmumine kahel järjestikusel seerumimõõtmisel, mida korratakse vähemalt 3–6 kuud hiljem) või kuni HBs -i serokonversioonini või efektiivsuse vähenemise korral Seerumi alaniinaminotransferaasi (ALT) ja HBV DNA taset tuleb pärast ravi lõpetamist regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).
§ HBeAg -negatiivsetel lastel tuleb ravi jätkata vähemalt kuni HBsAg serokonversioonini või kui on tõendeid efektiivsuse vähenemise kohta.
Farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega lastel ei ole uuritud.
Eakad kodanikud: Vanuse alusel ei ole vaja annust kohandada. Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi neerufunktsioonile (vt annustamissoovitusi neerupuudulikkuse korral ja lõik 5.2)
Sugu ja rass: Soo või rassi kohandamine pole vajalik.
Neerupuudulikkus: Entekaviiri kliirens väheneb, kui kreatiniini kliirens väheneb (vt lõik 5.2). Kreatiniini kliirensi hemodialüüsi saavatel või pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) patsientidel on soovitatav annust kohandada. Baraclude suukaudse lahuse kasutamisel on soovitatav vähendada päevast annust, nagu on kirjeldatud tabelis. Teise võimalusena, kui suukaudset lahust pole saadaval, saab annust kohandada, suurendades annuste vahelist intervalli, mida on samuti kirjeldatud tabelis. Kavandatud annuse muutmine põhineb piiratud andmete ekstrapoleerimisel ning nende ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud, mistõttu tuleb viroloogilist ravivastust hoolikalt jälgida.
* annuste jaoks
** hemodialüüsi päevadel manustada entekaviiri pärast hemodialüüsi.
Maksapuudulikkus: Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Manustamisviis
Baraclude tuleb võtta suu kaudu.
04.3 Vastunäidustused -
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -
Neerupuudulikkus: Neerupuudulikkusega patsientidel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.2) .Kavandatud annuse muutmine põhineb piiratud andmete ekstrapoleerimisel ning sellega seotud ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb viroloogilist vastust hoolikalt jälgida.
Hepatiidi ägenemineÄgenemised, mida iseloomustab mööduv seerumi ALAT -i tõus, on kroonilise B -hepatiidi korral suhteliselt tavalised. Pärast viirusevastase ravi alustamist võib mõnedel patsientidel seerumi ALAT -i tase tõusta ja HBV DNA tase väheneda (vt lõik 4.8). Entekaviiriga ravitud patsientide puhul tekkis ravi ajal ägenemiste mediaan 4 ... 5 nädalat. Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne seerumi ALAT taseme tõusuga tavaliselt bilirubiini kontsentratsiooni suurenemist ega maksa dekompensatsiooni. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel võib pärast hepatiidi ägenemist olla suurem risk maksakahjustuse tekkeks ja seetõttu tuleb neid ravi ajal hoolikalt jälgida.
Hepatiidi ägedast ägenemisest on teatatud ka patsientidel, kes lõpetasid B-hepatiidi ravi (vt lõik 4.2). Ravijärgsed ägenemised on tavaliselt seotud HBV DNA taseme tõusuga ja enamik neist on siiski tõsised ägenemised, sealhulgas surmajuhtumid .
Entekaviiriga ravitud patsientide seas, kes ei saanud kunagi nukleosiide, tekkis ravijärgsete ägenemiste mediaan 23 ... 24 nädalat ja enamik neist esines HBeAG-negatiivsetel patsientidel (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb regulaarsete intervallidega jälgida kliiniliste ja laboratoorsete analüüsidega vähemalt iga 6 kuu järel pärast hepatiit B -ravi lõpetamist. Vajadusel võib B -hepatiidi ravi jätkata.
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: "Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, eriti Child-Turcotte-Pugh 'tõve (CTP) klassi patsientidel, täheldati" tõsiste maksa kõrvaltoimete suurt esinemissagedust (olenemata põhjuslikest põhjustest) võrreldes kompenseeritud maksafunktsiooniga patsientidel leitud protsentidega. . Lisaks võib dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel olla suurem risk laktatsidoosi ja spetsiifiliste neerude kõrvaltoimete, näiteks hepatorenaalse sündroomi tekkeks. Seetõttu tuleb selles patsiendipopulatsioonis hoolikalt jälgida kliinilisi ja laboratoorseid parameetreid (vt ka lõigud 4.8 ja 5.1). .
Laktatsidoos ja raske hepatomegaalia koos steatoosiga: nukleosiidi analoogide kasutamisel on teatatud laktatsidoosist (hüpokseemia puudumisel), mis on mõnikord lõppenud surmaga, tavaliselt raske hepatomegaalia ja maksa steatoosiga. Kuna entekaviir on nukleosiidi analoog, ei saa seda riski välistada. tuleb lõpetada aminotransferaaside taseme tõusu, progresseeruva hepatomegaalia või teadmata etioloogiaga metaboolse / laktatsidoosi korral. Healoomulised seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu, võivad viidata laktatsidoosi tekkele. Tõsised juhtumid, mõnikord surmaga lõppenud , mida on seostatud pankreatiidi, maksapuudulikkuse / rasvmaksaga, neerupuudulikkuse ja seerumi piimhappe taseme tõusuga. Nukleosiidi analoogide manustamisel patsientidele (eriti rasvunud naistele), kellel on hepatomegaalia, hepatiit või muud teadaolevad maksahaiguse riskifaktorid, tuleb olla ettevaatlik Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida meelest.
Et eristada ravivastusest tingitud aminotransferaaside taseme tõusu potentsiaalselt laktatsidoosiga seotud põhjustest, peaksid arstid tagama, et ALAT muutused on seotud teiste kroonilise B -hepatiidi laboratoorsete markerite suurenemisega.
Resistentsus ja erilised ettevaatusabinõud patsientidele tulekindel lamivudiini suhtes: HBV polümeraasi mutatsioonid, mis dekodeerivad lamivudiiniresistentsuse asendusi, võivad põhjustada sekundaarseid asendusi, sealhulgas entekaviiriresistentsusega (ETVr) seotud asendusi. Väikesel protsendil lamivudiini suhtes resistentsetest patsientidest esinevad ETVr mutatsioonid rtT184, rtS202 või rtM & SUP2; 50, esinesid algtasemel. Lamivudiinresistentse HBV-ga patsientidel on suurem risk hilisema entekaviiriresistentsuse tekkeks kui mitte-lamivudiinresistentsetel patsientidel. Entekaviiri suhtes resistentsete genotüüpide tekkimise kumulatiivne tõenäosus pärast 1, 2, 3, 4 ja 5-aastane ravi lamivudiini suhtes resistentsete patsientide uuringutes oli vastavalt 6%, 15%, 36%, 47%ja 51%. Tulekindla populatsiooni viroloogilist vastust tuleb sageli jälgida. Lamivudiin ja asjakohased resistentsuse testid tuleb läbi viia patsiendid, kelle viroloogiline ravivastus ei ole optimaalne 24 komplekti järel Ravi ajal entekaviiriga tuleb kaaluda ravi kohandamist (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Ravi alustamisel patsientidel, kellel on dokumenteeritud lamivudiinresistentse HBV anamnees, tuleks eelistada entekaviiri ja teise viirusevastase aine (millel ei ole ristresistentsust lamivudiini või entekaviiriga) kombineeritud kasutamist entekaviiri monoteraapiale. HBV-lamivudiini suhtes resistentne on seotud suurenenud entekaviiriresistentsuse riskiga, olenemata maksahaiguse astmest; viroloogiline läbimurre võib dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel olla seotud kaasuvate maksahaiguste raskete kliiniliste tüsistustega. entekaviiri ja teise viirusevastase aine (mis ei näita ristresistentsust lamivudiini või entekaviiriga) kombineeritud kasutamist tuleks eelistada entekaviiri monoteraapiale.
Lapsed: Madalam viroloogilise ravivastuse määr (HBV DNA
Maksa siirdamineTsüklosporiini või takroliimust saavatel maksa siirdatud patsientidel tuleb enne entekaviirravi ja selle ajal hoolikalt hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).
Kaasinfektsioon C- või D-hepatiidiga: Puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta patsientidel, kes on samaaegselt nakatunud C- või D-hepatiidi viirustega.
Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) / HBV kaasinfektsiooniga patsiendid, kes ei saa samaaegselt retroviirusevastast ravientekaviiri ei ole hinnatud HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsientidel, kes ei saa samaaegselt tõhusat HIV-ravi. Entekaviiri kasutamisel kroonilise B-hepatiidi infektsiooni raviks on täheldatud HIV-resistentsuse teket. HIV-nakkusega patsientidel, kes ei saa väga aktiivset retroviirusevastast ravi ( HAART) (vt lõik 5.1). Seetõttu ei tohi entekaviirravi kasutada HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsientidele, keda ei ravita HAART-iga. Entekaviiri ei ole HIV -nakkuse raviks uuritud ja seda ei soovitata kasutada.
HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsiendid, kes saavad samaaegselt retroviirusevastast ravi: entekaviiri uuriti 68 HIV / HBV-ga nakatunud täiskasvanul, kes said lamivudiini sisaldavat HAART-i (vt lõik 5.1). Puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta HIV-nakkusega HBeAg-negatiivsetel patsientidel. HIV-nakkusega patsientide kohta, kellel on madal CD4-rakkude arv (rakud / mm³), on vähe andmeid.
KindralPatsiente tuleb teavitada, et entekaviirravi ei ole näidanud HBV ülekandumise riski vähendamist, mistõttu tuleb jätkata piisavate ettevaatusabinõude rakendamist.
LaktoosIga selle ravimi 0,5 mg ööpäevane annus sisaldab 120,5 mg laktoosi.
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta. Nendele inimestele on saadaval Baraclude suukaudne lahus, mis ei sisalda laktoosi.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -
Kuna entekaviir eritub peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2), võib samaaegne manustamine ravimitega, mis vähendavad neerufunktsiooni või konkureerivad aktiivse tubulaarsekretsiooniga, mõlema ravimi kontsentratsiooni seerumis. Lisaks lamivudiinile, adefoviirdipivoksiilile ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadile ei ole hinnatud entekaviiri koosmanustamise mõju ravimitega, mis erituvad neerude kaudu või mõjutavad neerufunktsiooni. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes, mis võivad tekkida entekaviiri ja nende ravimite samaaegsel manustamisel.
Entekaviiri ja lamivudiini, adefoviiri või tenofoviiri vahel ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid.
Entekaviir ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümide substraat, indutseerija ega inhibiitor (vt lõik 5.2). Seetõttu on ebatõenäoline, et entekaviiri kasutamisel tekiksid CYP450 kaudu levivad koostoimed.
Lapsed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
04.6 Rasedus ja imetamine -
Fertiilses eas naised: Kuna võimalikud ohud loote arengule ei ole teada, peaksid fertiilses eas naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus: Entekaviiri kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt uuringuid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).
Võimalik oht inimestele ei ole teada. Baraclude't ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik. Puuduvad andmed entekaviiri mõju kohta HBV ülekandele emalt vastsündinule. Seetõttu tuleb võtta asjakohaseid meetmeid, et vältida HBV vastsündinute omandamist.
Toitmisaeg: ei ole teada, kas entekaviir eritub rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomade kohta on näidanud, et entekaviir eritub rinnapiima (üksikasjad vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski lastele. Baraclude -ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada.
ViljakusToksikoloogilised uuringud loomadel, kes said entekaviiri, ei ole näidanud viljakuse vähenemist (vt lõik 5.3).
04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta ei ole uuringuid läbi viidud Pearinglus, väsimus ja unisus on sagedased kõrvaltoimed, mis võivad kahjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed -
et. Ohutusprofiili kokkuvõte
Kompenseeritud maksahaigusega patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes olid kõige levinumad mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed, millel oli vähemalt üks võimalik seos entekaviiriga: peavalu (9%), väsimus (6%), pearinglus (4%) ja iiveldus ( 3%). Entekaviirravi ajal ja pärast seda on teatatud hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4) c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).
b. Kõrvaltoimete loetelu
Kõrvaltoimete hindamine põhineb turustamisjärgse järelevalve kogemusel ja neljal kliinilisel uuringul, kus 1720 kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooniga ja kompenseeritud maksahaigusega patsienti raviti topeltpimedal viisil entekaviiri (n = 862) või lamivudiiniga. (N = 858) kuni 107 nädalat (vt lõik 5.1). Nendes uuringutes olid ohutusprofiilid, sealhulgas muutused laboratoorsetes parameetrites, sarnased 0,5 mg entekaviiri üks kord ööpäevas (679 nukleosiidiga varem mittesaanud HBeAg positiivsed või negatiivsed patsiendid keskmiselt 53 nädala jooksul), entekaviiri 1 mg üks kord ööpäevas (183 lamivudiini suhtes resistentsed) puhul patsiente, keda raviti keskmiselt 69 nädalat) ja lamivudiini.
Kõrvaltoimed, mida peetakse entekaviirraviga vähemalt seotuks, on loetletud organsüsteemide kaupa. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni
Immuunsüsteemi häired: harv: anafülaktoidne reaktsioon
Psühhiaatrilised häired: sage: unetus
Närvisüsteemi häired: sage: peavalu, pearinglus, unisus
Seedetrakti häired: sage: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia
Maksa ja sapiteede häired sage: transaminaaside aktiivsuse tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: aeg -ajalt: lööve, alopeetsia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: sage: väsimus
Teatatud on laktatsidoosi juhtudest, mis on sageli seotud maksa dekompensatsiooni, muude raskete haigusseisundite või ravimiga kokkupuutumisega (vt lõik 4.4).
Ravi kauem kui 48 nädalat: Entekaviirravi jätkamine keskmiselt 96 nädala jooksul ei näidanud uusi ohutussignaale.
c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Laboratoorsed testid ) ja> 2 korda baasväärtustest. Albumiini amülaasi sisaldus> 3 korda algväärtusest 2% -l, lipaasi tase> 11 -kordne> 11 -kordne ja trombotsüüdid
Kliinilistes uuringutes lamivudiini suhtes resistentsete patsientidega oli 4% -l ALAT tõus> 3 korda suurem kui algväärtus ja 2-kordne protsent algväärtusest koos üldbilirubiiniga> 2 korda üle normi ülemise piiri ja> 2 korda võrreldes algväärtustega. 2% -l patsientidest esines amülaasi tase> 3 korda algväärtusest, 18% -l> 3 -kordne lipaasi tase ja 18% -l ja trombotsüüdid
Ravi ajal esinevad ägenemised: Nukleosiidivabade patsientide uuringutes esines ALAT tõus> 10 korda üle normi ülemise piiri ja> 2 korda algväärtusest ravi ajal 2 % entekaviiriga ravitud patsientidest ja 4 % lamivudiiniga ravitud patsientidest. Lamivudiiniresistentsete patsientide uuringutes esines ALAT tõus> 10 korda üle normi ülemise piiri ja> 2 korda algväärtusest 2% entekaviiriga ravitud patsientidest võrreldes 11% lamivudiiniga ravitud patsientidega. Entekaviiriga ravitud patsientide seas oli ALAT tõus ravi ajal keskmine aeg tõusuni 4 ... 5 nädalat, mis tavaliselt lahenes ravi jätkamisel ja enamikul juhtudel oli see seotud vähenenud viiruskoormusega ≥ 2 log10 / ml, mis eelnes ALAT tõusule või langes sellega kokku. Ravi ajal on soovitatav perioodiliselt jälgida maksafunktsiooni.
Ägenemised pärast ravi katkestamist ALAT tõus (> 10 korda üle normi ülemise piiri ja> 2 korda võrdlusväärtusi [minimaalsed väärtused algtasemel või mõõtmised "viimase manustatud annuse korral") ravijärgse jälgimise ajal. Entekaviiriga ravitud patsientide seas, kes ei olnud varem nukleosiididega ravitud, oli ALAT taseme tõus keskmiselt tõusnud 23 ... 24 nädalat ja 86% (24/28) ALAT tõusust tekkis HBeAg negatiivsetel patsientidel. piiratud arv patsiente jälgiti, 11% entekaviiriga ravitud patsientidest ja ühelgi lamivudiiniga ravitud patsiendil ei tekkinud ravi järgsel jälgimisel ALAT taseme tõusu.
Kliinilistes uuringutes lõpetati ravi entekaviiriga, kui patsiendid saavutasid eelnevalt spetsiifilise ravivastuse. Kui ravi katkestatakse hoolimata ravivastusest, võib ALAT -i tõus pärast ravi olla suurem.
d. Lapsed
Entekaviiri ohutus 2 ... 8 -aastastel lastel põhineb kahel käimasoleval kliinilisel uuringul krooniliselt nakatunud HBV -ga isikutel; 2. faasi farmakokineetiline uuring (uuring 028) ja 3. faasi uuring (uuring 189). Nendes uuringutes osales 173 HBeAg -positiivset isikut, keda ei olnud kunagi varem nukleosiididega ravitud ja keda raviti entekaviiriga keskmiselt 60 nädala jooksul. Entekaviiriga ravitud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanute entekaviiri kliinilistes uuringutes täheldatuga (vt ohutusprofiili kokkuvõte ja lõik 5.1).
Ja. Muud eripopulatsioonid
Dekompenseeritud maksahaigusega patsientide kogemused mg / päevas (n = 89) (uuring 048). Võrreldes lõigus kirjeldatud kõrvaltoimetega b. Kõrvaltoimete loetelu, täheldati kuni 48. nädalani entekaviiriga ravitud patsientidel täiendavat kõrvaltoimet [bikarbonaadi sisalduse vähenemine veres (2%)]. Uuringu jooksul oli kumulatiivne suremus 23% (23/102) ja selle põhjused surmapõhjus oli üldiselt seotud maksaga, nagu selles populatsioonis oodati. Hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) kumulatiivne esinemissagedus uuringu jooksul oli 12% (12/102). Tõsised kõrvaltoimed olid üldiselt seotud maksaga, kumulatiivse esinemissagedusega uuringu jooksul 69% patsientidest, kellel oli algul kõrge CTP skoor, oli suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4).
Laboratoorsete testide muutused: dekompenseeritud maksahaigusega patsientide seas, keda raviti entekaviiriga kuni 48. nädalani, ei olnud ühelgi patsiendil ALAT tõus> 10 korda üle normi ülemise piiri (ULN) ja> 2 korda suurem kui algväärtus, el "1% patsientidest oli ALAT tõus> 2 korda algväärtus koos üldbilirubiiniga> 2 korda normi ülempiirist (ULN) ja> 2 korda algväärtusest. Albumiini tase 3 korda algväärtusest. baasväärtused 10% ja trombotsüüdid
Kogemus HIV-nakkusega patsientidel: Entekaviiri ohutusprofiil piiratud arvul HIV / HBV-ga nakatunud patsientidel, kes saavad HAART-ravi (väga aktiivne retroviirusevastane ravi), oli sarnane HBV-ga monoinfektsiooniga patsientide ohutusprofiiliga (vt lõik 4.4). ).
Sugu / vanus: Entekaviiri ohutusprofiilis ei olnud soost (≈ 25% naisi kliinilistes uuringutes) ega vanusest (≈ 5%> 65 -aastastest patsientidest) ilmseid erinevusi.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu.
04.9 Üleannustamine -
Entekaviiri üleannustamise kohta patsientidel on vähe teateid. Tervetel isikutel, kes said kuni 20 mg ööpäevas 14 päeva jooksul ja üksikannustena kuni 40 mg, ei esinenud ootamatuid kõrvaltoimeid. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse nähtude suhtes ja talle määrata sobiv standardne toetav ravi.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 "Farmakodünaamilised omadused -
Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja nukleotiidid pöördtranskriptaasi inhibiitorid
ATC -kood: J05AF10
Toimemehhanism: entekaviir, guanosiini nukleosiidi analoog, mis on aktiivne HBV polümeraasi vastu, fosforüülitakse tõhusalt aktiivseks trifosfaadi (TP) vormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 15 tundi. Konkureerides loodusliku substraadiga deoksüguanosiin TP, entekaviir-TP funktsionaalselt inhibeerib see viiruse polümeraasi kolme aktiivsust: HBV polümeraasi praimimine, DNA negatiivse ahela pöördtranskriptsioon pregemoonilisest sõnumitooja RNA -st ja HBV DNA positiivse ahela süntees. HBV DNA polümeraasi entekaviir-TP Ki on 0,0012 mcM. Entekaviir-TP on rakulise DNA polümeraasi α, β ja δ nõrk inhibiitor Ki väärtustega 18 kuni 40 mcM. kahjulik mõju γ polümeraasidele või mitokondriaalse DNA sünteesile HepG2 rakkudele (Ki> 160 mcM).
Viirusevastane toime: entekaviir inhibeeris HBV DNA sünteesi (vähenemine 50%, EC50) kontsentratsioonil 0,004 μM inimese HepG2 rakkudes, mis olid transfekteeritud metsikut tüüpi HBV-ga. Keskmine EC50 väärtus entekaviiri ja LVDr HBV (rtL 180M ja rtM204V) vahel oli 0,026 μM (vahemik 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantsed viirused adefoviirresistentsete asendustega rtN236T või rtA181V jäid entekaviiri suhtes täielikult tundlikuks.
Entekaviiri inhibeeriva toime analüüs laboripaneeli ja HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes, mis viidi läbi erinevate rakkude ja meetoditega, andis EC50 väärtused vahemikus 0,026 kuni> 10 μM; madalaimad EC50 väärtused täheldati, kui testis Rakukultuuris valis entekaviir mikromolaarsete kontsentratsioonide korral M184I asenduse, mis kinnitas entekaviiri inhibeerivat rõhku suurtes kontsentratsioonides. M184V asendust sisaldavad HIV variandid näitasid tundlikkuse vähenemist entekaviiri suhtes (vt lõik 4.4).
HBV kombinatsiooni testis rakukultuuris, abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir või zidovudiin ei olnud entekaviiri HBV-vastase toime antagonistid suurel protsendil kontsentratsioonidest. HIV viirusevastases testis ei olnud entekaviir mikromolaarsetes kontsentratsioonides HIV-vastase toime antagonist. rakukultuuris nendest kuuest NRTI -st või emtritsitabiinist.
Resistentsus rakukultuuris: võrreldes metsiktüüpi HBV-ga näitavad pöördtranskriptaasi asendusi rtM204V ja rtL180M sisaldavad LVDr viirused tundlikkuse vähenemist entekaviiri suhtes 8 korda. Täiendavate aminohapete asenduste rtT184, rtS202 ja / või rtM250 lisamine põhjustab tundlikkust entekaviiri suhtes rakukultuuris. Kliinilistes isolaatides (rtT184A, C, F, G, I, L, M või S; rtS202 C, G või I; ja / või rtM250I, L või V) täheldatud asendused põhjustasid täiendavalt 16 kuni 741 korda entekaviiri tundlikkuse vähenemine võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üksikutel ETVr (entekaviiriresistentsuse) asendustel rtT184, rtS202 ja rtM250 on entekaviiri tundlikkusele vaid tagasihoidlik mõju ja neid ei täheldatud LVDr asenduste puudumisel. (lamivudiiniresistentsus) enam kui 1000 patsiendiproovis. Resistentsust vahendab vähenenud inhibeeriv seondumine HBV ersa ja resistentse HBV replikatsioonivõime rakukultuuris on vähenenud.
Kliiniline kogemus: kasu tõestamine põhineb histoloogilistel, viroloogilistel, biokeemilistel ja seroloogilistel reaktsioonidel pärast 48 -nädalast ravi aktiivsetes kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles osales 1633 kroonilise B -hepatiidi nakkusega täiskasvanut, tõendid viiruse replikatsiooni ja kompenseeritud maksahaiguse kohta. Entekaviiri ohutust ja efektiivsust hinnati ka kontrollitud kliinilises uuringus, milles osales 191 dekompenseeritud maksahaigusega HBV-ga nakatunud patsienti, ning kliinilises uuringus, milles osales 68 HBV ja HIV-ga nakatunud patsienti.
Kompenseeritud maksahaigusega patsientidega läbi viidud uuringutes oli histoloogiline paranemine määratletud kui Knodelli nekro-põletikulise indeksi vähenemine ≥ 2-punkti võrra algtasemest ilma Knodelli fibroosi skoori halvenemiseta. Vastused patsientidele, kellel oli esialgne Knodelli fibroosi skoor 4 (tsirroos), olid võrreldavad kõik vastused kõigi efektiivsusnäitajate kohta (kõigil patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus). Kõrgeid algtaseme Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (HAI) skoore (> 10) seostati suurema histoloogilise paranemisega patsientidel, kes ei olnud varem ravi saanud. ALAT-i algväärtused ≥ 2 korda suuremad kui algväärtused nukleosiididega varem mittesaanud HBeAg-positiivsetel patsientidel normi ülemine piir ja HBV DNA algväärtus ≤ Mõlemad 9,0 log 10 koopiat / ml olid seotud kõrge viroloogilise ravivastusega (48. nädala HBV DNA
Kogemus kompenseeritud maksahaigusega patsientidel, kes ei olnud varem ravi saanud: 48-nädalaste randomiseeritud topeltpimedate uuringute tulemused, milles võrreldi entekaviiri (ETV) ja lamivudiini (LVD) HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel, on toodud järgmises tabelis:
* p-väärtus vs lamivudiin
patsiendid, kellel oli algul hinnatav histoloogia (Knodelli nekroinflammatoorsed skoorid ≥ 2)
b esmane eesmärk
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat / ml)
Kogemus patsientidel tulekindel lamivudiinile kompenseeritud maksahaigusega: Topeltpimedas randomiseeritud uuringus lamivudiini suhtes resistentsete HBeAg-positiivsete patsientidega, kelle uuringus osales 85% LVDr mutatsioonidega patsientidest, lülitati uuringu alustamisel lamivudiini võtnud patsiendid 1 mg entekaviirile üks kord ööpäevas, ilma pesemis- või kattumisperioodita ( n = 141) või jätkati 100 mg lamivudiiniga üks kord ööpäevas (n = 145). 48 nädala tulemused on toodud allolevas tabelis.
* p-väärtus vs lamivudiin
patsiendid, kellel oli algul hinnatav histoloogia (Knodelli nekroinflammatoorsed skoorid ≥ 2)
b esmane eesmärk
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat / ml)
Tulemused üle 48 ravinädala:
Ravi katkestati, kui 48 nädala jooksul või teisel raviaastal olid täidetud eelnevalt määratud ravivastuse kriteeriumid. Vastuskriteeriumid olid HBV (HBV DNA viroloogiline supressioon)
Patsiente ei ravitud kunagi nukleosiididega:
HBeAg positiivne (uuring 022): ravi entekaviiriga kuni 96 nädalat (n = 354) andis HBV DNA kumulatiivse ravivastuse 80%
Annustamise lõpus oli patsientidel, kes jätkasid ravi üle 52 nädala (mediaan 96 nädalat), 81% 243 entekaviiriga ravitud patsiendist ja 39% 164 lamivudiiniga ravitud patsiendist HBV DNA-ga.
HBeAg negatiivne (uuring 027): Ravi entekaviiriga kuni 96 nädalat (n = 325) andis HBV DNA kumulatiivse ravivastuse 94%
26 entekaviiriga ja 28 lamivudiiniga ravitud patsiendi puhul, kes jätkasid ravi üle 52 nädala (mediaan 96 nädalat), oli 96% entekaviiriga ravitud patsientidest ja 64% lamivudiiniga ravitud patsientidest annuse lõpus HBV DNA
Protokollile reageerinud patsientide puhul püsis ravivastuse kriteerium kuni 24-nädalase jälgimiseni pärast ravi 75 % -l (83/111) patsientidest, kes reageerisid entekaviirravile ligikaudu 73 % -l patsientidest (68/93). kes reageerisid lamivudiinravile uuringus 022 ja 46% (131/286) neist, kes reageerisid entekaviirile, võrreldes 31% (79/253) nendega, kes reageerisid lamivudiinravile uuringus 027. 48 nädala jooksul pärast jälgimist pärast pärast ravi lõppu kaotas märkimisväärne osa HBeAg negatiivsetest patsientidest ravivastuse.
Maksa biopsia tulemused: 57 patsienti kesksetest uuringutest, mis viidi läbi nukleosiididega varem mittesaanud patsientidel 022 (HBeAg positiivne) ja 027 (HBeAg negatiivne), osales uuringus ümberminek pikaajaliselt hinnati neid pikaajaliste maksa histoloogiliste tulemuste põhjal. Põhiuuringutes oli entekaviiri annus 0,5 mg ööpäevas (keskmine ekspositsioon 85 nädalat) ja keskses uuringus ümberminek 1 mg ööpäevas (keskmine ekspositsioon 177 nädalat) ja esialgu 51 patsienti ümberminek nad said ka lamivudiini (keskmine kestus 29 nädalat). Nendest patsientidest oli 55/57 -l (96%) histoloogiline paranemine, nagu eespool määratletud (vt eespool), ja 50/57 -l (88%) oli Ishaki fibroosi skoor vähenenud ≥ 1 punkt. Patsientidel, kelle Ishaki fibroosi skoor oli algul ≥ 2, näitas 25/43 (58%) langust ≥ 2 punkti. Kõigil patsientidel (10/10), kellel oli algne fibroos või kaugelearenenud tsirroos (Ishaki fibroosi skoor 4, 5 või 6), vähenes see ≥ 1 punkti (keskmine langus algväärtusest oli 1, 5 punkti). Pikaajalise biopsia ajal oli kõigil patsientidel HBV DNA
Tulekindlad materjalid lamivudiini suhtes:
HBeAg positiivne (uuring 026): Ravi entekaviiriga kuni 96 nädalat (n = 141) andis HBV DNA seerumi HBeAg konversiooni kumulatiivse ravivastuse 30%.
77 patsiendil, kes jätkasid entekaviirravi kauem kui 52 nädalat (mediaan 96 nädalat), esines 40% patsientidest HBV DNA
Vanus / sugu:
Entekaviiri efektiivsuses ei olnud ilmseid erinevusi soo (≈ 25% naisi kliinilistes uuringutes) või vanuse (≈ 5%> 65 -aastastest patsientidest) erinevuste osas.
Spetsiaalsed populatsioonid
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: Uuringus 048 said 191 patsienti, kellel oli HBeAg -positiivne või -negatiivne krooniline HBV -infektsioon ja kellel oli tõendeid maksa dekompensatsiooni kohta, mis määratleti kui CTP -skoor 7 või rohkem, ja said entekaviiri 1 mg üks kord ööpäevas või adefoviirdipivoksiili 10 mg üks kord ööpäevas. Patsiendid ei olnud kunagi saanud HBV -ravi või neid oli juba eelnevalt ravitud (välja arvatud eeltöötlus entekaviiri, adefoviirdipivoksiili või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga). Alguses oli patsientide keskmine CTP skoor 8,59 ja 26% patsientidest olid CTP klassi C. Keskmine lõppstaadiumis maksahaiguse (MELD) skoori mudel oli algul 16,23. Keskmine seerumi HBV DNA kontsentratsioon PCR järgi oli 7,83 log10 koopiat / ml ja keskmine seerumi ALT kontsentratsioon oli 100 Ü / l; 54% patsientidest olid HBeAg positiivsed ja 35% patsientidest olid entekaviiri LVDr asendused paremad kui adefoviirdipivoksiil esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, milles hinnati 24. nädalal PCR -i abil seerumi HBV DNA kontsentratsiooni keskmisi muutusi võrreldes algtasemega. 24. ja 48. nädala valitud uuringu tulemusnäitajate tulemused on toodud tabelis.
Roche COBAS Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat / ml).
bNC = F (patsient, kes ei lõpetanud = ebaõnnestumine), tähendab, et ravi katkestati enne analüüsinädalat, sealhulgas põhjused, nagu surm, efektiivsuse puudumine, kõrvaltoimed, järelkontrolli mittejärgimine / kadumine, mida peetakse ebaõnnestumiseks (nt HBV DNA ≥ 300 koopiat / ml)
cNC = M (patsiendid ei ole lõpetanud = kadunud)
d Määratletud CTP skoori vähenemisena või muutumatuna algväärtusest
eMean MELD skoor algtasemel oli ETV puhul 17,1 ja adefoviirdipivoksiili puhul 15,3.
f Nimetaja on patsientide arv, kelle algväärtused olid ebanormaalsed.
* lk
ULN = normi ülempiir, LLN = normi alumine piir.
Aeg HCC tekkeni või surmani (olenevalt sellest, kumb juhtus varem) oli mõlemas ravigrupis võrreldav; kumulatiivne suremus uuringu jooksul oli vastavalt entekaviiri ja adefoviirdipivoksiiliga ravitud patsientide puhul 23% (23/102) ja 33% (29/89) ning HCC kumulatiivne esinemissagedus uuringu jooksul oli 12% ( 12/102) ja 20% (18/89) vastavalt entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili puhul.
Patsientidel, kellel oli esialgne LVDr -asendus, HBV DNA -ga patsientide protsent
HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsiente, keda raviti samaaegselt HAART-iga: Uuring 038 hõlmas 67 HBeAg-positiivset ja 1 HBeAg-negatiivset patsienti, kellel oli samaaegne HIV-nakkus. Patsientidel esines stabiilne, kontrollitud HIV (HIV RNA platseebo (n = 17) 24 nädala jooksul, millele järgnes veel 24 nädalat, kus kõigile patsientidele manustati entekaviiri. 24. nädalal oli HBV viiruskoormuse vähenemine oluliselt suurem. Entekaviiri kasutamisel (-3,65 vs tõus 0,11 log10 koopiat / ml). Algselt entekaviirravi saanud patsientide puhul oli HBV DNA vähenemine 48 nädala jooksul -4,20 log10 koopiat / ml, ALAT normaliseerus 37% patsientidest, kellel esines ALAT kõrvalekaldeid ja ei esinenud saavutas HBeAg serokonversiooni.
HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsiendid, kes ei saa samaaegselt HAART-ravi: entekaviiri ei ole hinnatud HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsientidel, kes ei saa samaaegselt tõhusat HIV-ravi HIV-RNA vähenemisest on teatatud HIV / HBV-ga nakatunud patsientidel, kes said entekaviiri monoteraapiat ilma HAART-iga. Mõnel juhul on täheldatud HIV -variandi M184V valikut, mis võib mõjutada HAART -raviskeemide valikut, mida patsient võib tulevikus kasutada. Seetõttu ei tohi entekaviiri seda tüüpi populatsioonis kasutada, kuna see võib resistentsus HIV suhtes (vt lõik 4.4).
Maksa siirdamine: Entekaviiri 1 mg üks kord ööpäevas ohutust ja efektiivsust hinnati ühes rühmas läbi viidud uuringus, milles osales 65 patsienti, kes said kroonilise HBV-infektsiooni tüsistuste tõttu maksasiirdamise ning näitasid kaukaasia ja 37% Aasia HBV DNA-d, vanusega 49 aastat: 89% patsientidest olid siirdamise ajal HBeAg-negatiivsed. 61 patsiendist, kelle efektiivsust oli võimalik hinnata (nad said entekaviiri vähemalt 1 kuu jooksul), said 60 siirdamisjärgse profülaktilise raviskeemi osana ka B-hepatiidi immunoglobuliini (HBIg). need 60 patsienti, 49 said HBIg-ravi kauem kui 6 kuud. 72. nädalal pärast siirdamist ei näidanud ükski 55 täheldatud juhtumist viiruse replikatsiooni taasaktiveerumist [määratletud kui HBV DNA ≥ 50 RÜ / ml (ligikaudu 300 koopiat / ml)] ja ülejäänud 6 välja arvatud patsiendil ei teatatud HBV viroloogilisest reaktivatsioonist. Kõigil 61 patsiendil ilmnes siirdamisjärgne HBsAg kadu ja 2 neist said HBsAg positiivseks, säilitades samal ajal HBV DNA tuvastamatu taseme (
Lapsed: Uuring 189 on käimasolev uuring, mis põhineb entekaviiri efektiivsusel ja ohutusel. Selles osales 180 last ja noorukit vanuses 2 kuni 18 aastat, keda varem ei ravitud nukleosiididega ja kellel oli krooniline B -hepatiit, kellel oli HBeAg -positiivne, kompenseeritud maksahaigus ja kõrgenenud ALAT katsealused randomiseeriti (2: 1), et saada pimestatud entekaviiriravi vahemikus 0,015 mg / kg kuni 0,5 mg päevas (N = 120) või platseebot. (N = 60). Juhuslikkus jaotati vanuserühmade (2 kuni 6 aastat) järgi ;> 6 kuni 12 aastat ja> 12 kuni
24% (20/82) entekaviirirühma ja 2% (1/41) platseeborühma katseisikutest saavutasid peamise tulemusnäitaja. 48. nädalal 46% (38/82) entekaviiri saanud patsientidest ja 2% (1/41) platseebot saanud isikutest saavutasid HBV DNA väärtused
Kahes pediaatrilises uuringus (uuringud 028 ja 189) jälgiti resistentsuse suhtes 110 patsienti, kes olid saanud entekaviiri kuni 48 nädalat. Genotüüpseid hindamisi viidi läbi kõigil patsientidel, kellel oli 48 nädala jooksul viroloogiline läbimurre või HBV DNA ≥ 50 RÜ / ml või kes lõpetasid ravi varakult. Entekaviiriresistentsusega seotud aminohapete asendamist ei tuvastatud.
Kliiniline resistentsus: patsiente, keda raviti algselt kliinilistes uuringutes 0,5 mg entekaviiriga (nukleosiidivaba) või 1,0 mg (lamivudiinile mittevastav) ja 24-nädalase HBV DNA mõõtmisega PCR-ga ravi ajal või pärast seda, jälgiti nende resistentsuse suhtes. kuni 240 nädalat kestnud uuringutes nukleosiidiga varem mittesaanud patsientidel tuvastati genotüüpilised tõendid ETVr asenduste kohta rtT184, rtS202 või rtM250 3 patsiendil, kes said entekaviiri., millest kahel oli ka viroloogiline läbimurre (vt tabel). Neid asendusi täheldati ainult LVDr asenduste (rtM204V ja rtL180M) juuresolekul.
a Tulemused kajastavad 1 mg entekaviiri annuse kasutamist 147 patsiendil 149-st 3. aastal, kõigi patsientide puhul 4. ja 5. aastal ning kombineeritud entekaviir-lamivudiinravi (millele järgneb pikaajaline ravi entekaviiriga) keskmiselt 20 nädalat 130 -l 149 patsiendist 3. aastal ja 1 nädal 1 -l 121 -l patsiendil 4. aastal ümberminekuuringus.
b Hõlmab patsiente, kellel on vähemalt üks ravil olev HBV DNA mõõtmine PCR abil 24 nädala või kuni 58 nädala jooksul (1. aasta), pärast 58 nädalat kuni 102 nädalat (2. aasta), pärast 102 nädalat kuni 156 nädalat (3. aasta) ), pärast 156 nädalat kuni 204 nädalat (4. aasta) või pärast 204 nädalat kuni 252 nädalat (5. aasta).
cPatsiendid, kes on saanud ka LVDr asendusi.
suurenemine ≥ 1 log10 üle HBV DNA madalaima taseme PCR abil, mida kinnitavad järgnevad mõõtmised või akna ajahetke lõpus.
ETVr asendusi (lisaks LVDr rtM204V / I ± rtL180M asendustele) täheldati algul 10/187 (5%) lamivudiini suhtes resistentsete patsientide isolaatidel, keda raviti entekaviiriga ja jälgiti resistentsust, mis näitab, et eelnev lamivudiinravi võib need resistentsuse asendused valida ja et need võivad esineda madalal sagedusel enne entekaviirravi. 240 nädala jooksul esines 3 patsiendil 10 -st viroloogiline tagasilöök (≥ 1 log10 tõus madalamast). Allpool olevas tabelis on kokku võetud entekaviiriresistentsuse teke lamivudiini suhtes resistentsete patsientide uuringutes 240 nädala jooksul.
Tulemused kajastavad entekaviiri-lamivudiini kombineeritud ravi (millele järgneb pikaajaline entekaviirravi) kasutamist keskmiselt 13 nädala jooksul 48-l 80-l patsiendil 3-aastases uuringus, keskmiselt 38 nädalat 10-l 52-st aasta ja 16-nädalane uuring 1 patsiendil 33-st 5-aastase ümbermineku uuringus.
b Hõlmab patsiente, kellel on vähemalt üks ravil olev HBV DNA mõõtmine PCR abil 24 nädala kuni 58 nädala jooksul või pärast seda (1. aasta), pärast 58 nädalat kuni 102 nädalat (2. aasta), pärast 102 nädalat kuni 156 nädalat (3. aasta), pärast 156 nädalat kuni 204 nädalat (4. aasta) või pärast 204 nädalat kuni 256 nädalat (5. aasta).
cPatsiendid, kes on saanud ka LVDr asendusi.
suurenemine ≥ 1 log10 üle HBV DNA madalaima taseme PCR abil, mida kinnitavad järgnevad mõõtmised või akna ajahetke lõpus.
ETV vastupanu tekkimine igal aastal; viroloogiline tagasilöök aastas.
HBV DNA-ga lamivudiini suhtes resistentsete patsientide hulgas
05.2 "Farmakokineetilised omadused -
Imendumine: entekaviir imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon jääb 0,5 ja 1,5 tunni vahele. Absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Muutumatul kujul uriiniga eritumise põhjal on biosaadavus hinnanguliselt vähemalt 70%. Pärast 0,1 ... 1 mg korduvat manustamist suurenevad proportsionaalselt Cmax ja AUC väärtused. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 6 kuni 10 päeva pärast üks kord ööpäevas manustamist, ≈ 2 -kordse kogunemisajaga. Tasakaaluseisundi Cmax ja Cmin on 0,5 mg annuse puhul vastavalt 4,2 ja 0,3 ng / ml ning 1 mg annuse puhul vastavalt 8,2 ja 0,5 ng / ml. Tablett ja suukaudne lahus olid tervetel isikutel samaväärsed; seetõttu saab mõlemat ravimvormi vahetada.
0,5 mg entekaviiri manustamine koos tavalise kõrge rasvasisaldusega toiduga (945 kcal, 54,6 g rasva) või kerge einega (379 kcal, 8,2 g rasva) põhjustas imendumise minimaalse viivituse (1–1,5 tundi täis kõhuga võrreldes 0,75 tundi) tühja kõhuga), Cmax vähenemine 44–46% ja AUC vähenemine 18–20%. Cmax ja AUC alandamist koos toiduga ei peeta nukleosiidravi mittesaanud patsientidel kliiniliselt oluliseks, kuid see võib mõjutada efektiivsust lamivudiini suhtes resistentsete patsientide puhul (vt lõik 4.2).
Levitamine: Entekaviiri hinnanguline jaotusruumala on üle kogu kehavee. Plasma seondumine inimese seerumi valkudega in vitro è ≈ 13%.
Biotransformatsioon: entekaviir ei ole CPYP450 ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija Pärast 14C-entekaviiri manustamist ei täheldatud oksüdatiivseid ega atsetüülitud metaboliite ning vähesel määral II faasi metaboliite, glükuroniidi ja selle sulfaatkonjugaate.
Elimineerimine: entekaviir eritub peamiselt neerude kaudu, muutumatul kujul eritub uriiniga püsikontsentratsiooni faasis ligikaudu 75% annusest. Neerukliirens ei sõltu annusest ja on vahemikus 360 kuni 471 ml / min, mis viitab sellele, et entekaviir läbib nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka eristatava tubulaarsekretsiooni. Pärast maksimaalse taseme saavutamist vähenes entekaviiri plasmakontsentratsioon bi-eksponentsiaalselt, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ≥ 128–149 tundi. Ravimi kumulatsioonindeks on daily 2 korda üks kord päevas manustatuna, mis viitab efektiivsele akumulatsiooni poolväärtusajale ligikaudu 24 tundi.
Maksahaigused: Mõõduka kuni raske maksahaigusega patsientidel on farmakokineetilised parameetrid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.
Neerupuudulikkus: Entekaviiri kliirens väheneb kreatiniini kliirensi vähenemisega. 4-tunnise hemodialüüsi ajal eemaldati ≈ 13% annusest ja 0,3% eemaldati CAPD abil. Entekaviiri farmakokineetilised andmed pärast ühekordset 1 mg annust (kroonilise B-hepatiidita patsientidel) infektsioon) on näidatud allolevas tabelis:
Maksa siirdamine: Entekaviiri ekspositsioon HBV-nakkusega patsientidel, kellele tehti maksa siirdamine ja kes said stabiilset tsüklosporiin A või takroliimuse annust (n = 9), oli ≥ 2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga tervetel isikutel. Neerufunktsiooni kahjustus aitas kaasa entekaviiri ekspositsiooni suurenemisele nendel patsientidel (vt lõik 4.4).
Seks: AUC oli naistel neerufunktsiooni ja kehakaalu erinevuste tõttu 14% kõrgem kui meestel Pärast kreatiniini kliirensi ja kehakaalu erinevuste kohandamist ei esinenud erinevusi meestel ja naistel.
Eakad kodanikud: Mõju vanusele entekaviiri farmakokineetikas hinnati, kui võrrelda eakaid vanuses 65 kuni 83 aastat (keskmine vanus naistel 69 aastat, meestel 74) noorte inimestega vanuses 20 kuni 40 aastat (keskmine vanus) naistel 29 aastat, meestel 25). AUC oli eakatel 29% kõrgem kui noortel, peamiselt neerufunktsiooni ja kehakaalu erinevuste tõttu. Pärast kreatiniini kliirensi ja kehakaalu erinevuste kohandamist näitasid eakad AUC -d kõrgemat. Kõrge 12,5% noortest . Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 16 ... 75 -aastaseid patsiente, ei näidanud, et vanus mõjutab oluliselt entekaviiri farmakokineetikat.
Rass: Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud, et rass mõjutab oluliselt entekaviiri farmakokineetikat, kuid järeldusi saab teha ainult Kaukaasia ja Aasia rühmade kohta, kuna teistest kategooriatest oli liiga vähe katsealuseid.
Lapsed: Entekaviiri farmakokineetilisi püsiseisundi faase hinnati (uuring 028) HBeAg-positiivsetel lastel vanuses 2 kuni 18 aastat, kellel oli kompenseeritud maksahaigus, millest 24 ei saanud kunagi ravi nukleosiididega ja 19 varem lamivudiiniga. Entekaviiri ekspositsioon nukleosiididega varem mittesaanud isikute seas, kes said entekaviiri ööpäevast annust 0,015 mg / kg kuni maksimaalselt 0,5 mg, oli sarnane ekspositsiooniga, mis saavutati täiskasvanutel, kes said ööpäevast annust 0,5 mg. Nendel isikutel olid Cmax, AUC (0–24) ja Cmin vastavalt 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml ja 0,28 ng / ml.
Entekaviiri ekspositsioon isikutel, keda oli varem ravitud lamivudiiniga ja kes said entekaviiri ööpäevast annust 0,030 mg / kg kuni maksimaalse annuseni 1,0 mg, oli sarnane täiskasvanutega, kellele manustati 1,0 mg ööpäevast annust. Nendel isikutel olid Cmax, AUC (0–24) ja Cmin vastavalt 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml ja 0,47 ng / ml.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed -
Korduvate annuste toksikoloogilistes uuringutes koertel täheldati "pöörduvat kesknärvisüsteemi perivaskulaarset põletikku. Seda põletikku ei tuvastatud aga inimestel, mis olid 9 ja 10 korda suuremad (kui manustati annuseid 0,5 ja 1 mg). ei esinenud korduvate annuste uuringutes teiste liikidega, sealhulgas ahvidega, keda raviti entekaviiriga iga päev 1 aasta jooksul annustes, mis olid ≥ 100 korda suuremad kui inimestel.
Reproduktsioonitoksikoloogia uuringutes, kus loomadele manustati entekaviiri 4 nädala jooksul, ei täheldatud isaste ega emaste rottide viljakuse langust suurte annuste korral. Korduvate annuste toksikoloogilistes uuringutes närilistel ja koertel on täheldatud muutusi munandites (seemnetoru tuubulaarne degeneratsioon), kui annused olid ≥ 26 korda suuremad kui inimestel. Ahvidel tehtud üheaastases uuringus ei täheldatud muutusi munandites. Rasedatel rottidel ja küülikutel, kellele manustati entekaviiri, ei vastanud ükski tegelik embrüotoksilisuse ega emasloomade toksilisuse tase annustele, mis olid ≥ 21 korda suuremad kui inimestel. Suurte annuste kasutamisel täheldati rottidel järgmisi toimeid: toksilisus emastele, toksilisus embrüole ja lootele (resorptsioon), loote kehakaalu langus,
saba ja selgroolülid, luustumise vähenemine (selgroolülid, sterneed ja falangid) ja nimmelülid. Suurte annuste kasutamisel täheldati küülikutel järgmisi toimeid: embrüo-loote toksilisus (resorptsioon), vähenenud luustumine (hüoidluu), 13. ribi juhtude sagenemine. Järglastel ei täheldatud kõrvaltoimeid. Eraldi uuringus, kus entekaviiri manustati tiinetele ja imetavatele emastele rottidele annuses 10 mg / kg, täheldati nii loote ekspositsiooni entekaviirile kui ka entekaviiri eritumist piima. Noortel rottidel, keda raviti entekaviiriga neljandast kuni kaheksakümnendasse postnataalsesse päeva, täheldati taastumisperioodil (110–114 sünnitusjärgset päeva) mõõdukalt vähenenud reaktsiooni akustilistele stiimulitele, kuid mitte manustamisperioodil, kui AUC väärtused olid ≥ 92 korda kõrgemad. kui inimestel annuses 0,5 mg või samaväärses annuses lastele. Arvestades kokkupuutevaru, peetakse seda leidu kliinilise tähtsusega ebatõenäoliseks.
Genotoksilisust ei täheldatud ei Amesi mikroobse mutageensuse testi, imetajarakkude geenimutatsiooni testi ega Süüria hamstri embrüonaalsete rakkude transformatsiooni testiga. Nii mikrotuumade uuring kui ka DNA parandamise uuring rottidel olid negatiivsed. Entekaviir oli inimese lümfotsüütide kultuurides klastogeenne kontsentratsioonides, mis olid oluliselt kõrgemad kui kliinilises keskkonnas.
Kaheaastased kantserogeensusuuringud: isastel hiirtel kopsuvähi juhtude sagenemine annuste ≥ 4 ja ≥ 2 korda suurem kui inimestel vastavalt 0,5 mg ja 1 mg. Kasvaja arengule eelnes kopsude pneumotsüütide vohamine, mida aga ei täheldatud rottidel, koertel ega ahvidel, mis viitab sellele, et hiirtel esineva kopsuvähi arengu peamine sündmus on tõenäoliselt liigispetsiifiline. täheldatud pikaajalise manustamise ajal: muud tüüpi kasvajate, sealhulgas ajuglioomi esinemissageduse suurenemine isas- ja emasrottidel, maksavähk isastel hiirtel, healoomulised veresoonkonna kasvajad emastel hiirtel ning adenoomid ja maksa kartsinoomid emastel rottidel. Siiski ei ole võimalik täpset mõju tasemele kindlaks teha. Selliste vaatluste ennustatavus inimestel on teadmata.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -
06.1 Abiained -
Tahvelarvuti tuum:
krospovidoon
laktoosmonohüdraat
magneesiumstearaat
mikrokristalne tselluloos
povidoon
Tableti kate:
titaan dioksiid
hüpromelloos
makrogool 400
Polüsorbaat 80 (E433)
06.2 Sobimatus "-
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg "-
2 aastat
06.4 Säilitamise eritingimused -
Blister:
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C. Hoida originaalpakendis.
Pudelid:
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C. Hoidke pudel tihedalt suletuna.
06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -
Iga kast sisaldab:
§ 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 3 blistrit 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga, iga Alu / Alu perforeeritud ühikannusega blister või:
§ 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 9 blistrit 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga, iga Alu / Alu perforeeritud üksikannusega blister
Lastekindla polüpropüleenist korgiga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga kast sisaldab ühte pudelit.
Kõik pakendi suurused ja pakendi tüübid ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge'i äripark
Sandersoni tee
Uxbridge UB8 1DH
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER -
Blister: EU/1/06/343/003
037221076
EL/1/06/343/006
Pudel: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuni 2006
Viimase uuendamise kuupäev: 26. juuni 2011
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV -
D.CCE august 2014
