Skisofreenia: kaasatud geenid ja muutused kesknärvisüsteemi tasandil

Toimetanud dr Sarah Beggiato

Skisofreeniaga seotud geenid

Praegu on skisofreeniaga seotud geenid COMT (katekool-O-metüültransferaas; NRG1 (neureguliin 1) ja DISC 1 (häiritud skisofreenia 1 korral). Allpool kirjeldatakse lühidalt mõningaid seotud geenidega seotud põhijooni.

• COMT on geen, mis kodeerib katehhoolamiini lagundavat ensüümi. Seda ekspresseeritakse suurtes kontsentratsioonides prefrontaalses ajukoores ja hipokampuses, täpsemalt ekstra-sünaptilises ruumis. Kuna neurotransmitteri dopamiini transportijaid on prefrontaalses ajukoores vähe, on oletatud, et COMT-l on ülesanne kompenseerida Prefrontaalsed uuringud on samuti näidanud, et COMT geeni üks nukleotiidne polümorfism põhjustab ajus ja lümfotsüütides ensüümide aktiivsuse vähenemist. Selle ensümaatilise aktiivsuse vähenemise tulemuseks on kõrgem dopamiini tase prefrontaalses ajukoores.
• NRG1 ja selle ERB4 retseptorid mängivad kesknärvisüsteemi arengus väga olulist rolli. Eelkõige tunduvad need olevat olulised parvalbumiini sisaldavate GABAergiliste interneuronite kuju jaoks. Vähe sellest, et sünnitusjärgsel perioodil on NRG1-l nähtud olulist rolli glutamatergilise sünapsi plastilisuses ja see on seotud ka oligodendrotsüütide diferentseerumisega.
• DISC1 on ankurvalk, millel on mitu funktsiooni. Ta osaleb sellistes protsessides nagu närvi eellasrakkude vohamine, diferentseerumine ja dendriitiline arboriseerimine Prefrontaalse ajukoore tasandil mõjutab see verbaalset sujuvust.

Kõrvalekalded kesknärvisüsteemis

Lisaks kirjeldatud geneetilistele muutustele on täheldatud, et skisofreeniast mõjutatud isikutel on muutusi aju struktuuris ja toimimises.

Näiteks on leitud, et skisofreeniahaigete aju mass ja suurus on vähenenud. Samuti ilmnesid muutused vatsakeste süsteemis või otsmikusagarates. Eelkõige on üks skisofreenia suhtes kõige vastuvõtlikumaid ajupiirkondi dorsaalne-latero-prefrontaalne ajukoor, mis patoloogia tingimustes näitab muutusi. Täpsemalt on selles ajupiirkonnas mõjutatud neuronaalsed populatsioonid peamiselt kolm: püramiidneuronid, GABAergilised interneuronid ja aksonid, mis pärinevad talamuse neuronitest ja dopamiinergilistest neuronitest.

• Püramidaalsed neuronid moodustavad ligikaudu 75% ajukoore neuronitest. Need on neuronid, mis kasutavad glutamaati, ergastavat neurotransmitterit, mis on oluline kognitiivsete funktsioonide õigeks täitmiseks. Arvukad uuringud on näidanud anatoomiliste muutuste olemasolu nende neuronite tasemel; näiteks skisofreeniahaigetel olid dendriitilised selgroogud lühemad, dendriidid lühemad ja arborisatsioon kehvem kui tervetel. See on viinud hüpoteesini, et skisofreeniast mõjutatud isikul on erutavate sisendite vähenemine ja seega ka glutamaatsüsteemi muutus.
• GABAergilised interneuronid, mis kasutavad inhibeerivat neurotransmitterit GABA, moodustavad umbes 25% ajukoore neuronitest. Need reguleerivad püramiidsete neuronite aktiivsust. Nüüd on teada, et skisofreenia korral on muutunud GABAergilised inhibeerivad neuronid ajukoores. Eelkõige on dokumenteeritud GAB67, peamise GABA sünteesiva ensüümi, taseme langus.
• Talamuse neuronitest pärinevad aksonid ja keskaju dopamiinergilised neuronid moduleerivad püramidaalsete neuronite ja GABAergiliste interneuronite aktiivsust. On näidatud, et skisofreeniaga inimestel esineb dopamiinergilise signaali vähenemine, mis võib olla tingitud aksonite arvust või vähenemisest või on vähenenud dopamiini süntees. Samuti on oletatud, et dopamiini kättesaadavuse vähenemine võib olla tingitud muutusest COMT geenis, mis vastutab dopamiini taseme eest ajukoores.

Kuna töömäluga seotud puudujäägid näivad olevat uuritava patoloogia eripära, on loogiline, et püüdmine mõista ajukoore neuronaalse ahela muutuste olemust võib olla kasulik uute sihtmolekulide tuvastamiseks.
Hiljuti on eespool mainitud klassikaliste neurotransmitterite kõrval näidatud, et skisofreenia korral saab muuta ka teisi signaalsüsteeme. Nende hulgas näib olevat oluline roll kinureniinirajal, mis vastutab kinureenhappe sünteesi eest.Tegelikult on näidatud, et skinofreeniaga inimeste ajus leidub kinureenhapet suurtes kontsentratsioonides.

Künureenhape

Künureenhape on toode, mis tuleneb aminohappe trüptofaani metabolismist, millel on kesknärvisüsteemi neuroinhibeeriv toime ja mis on seotud mõne neurodegeneratiivse haigusega. Paljud uuringud näitavad, et skisofreeniahaigete ajus leiduvat kõrget künureenhappe sisaldust vähendavaid ravimeid võib selle häire kognitiivsete häirete raviks kombineerida praeguse antipsühhootilise raviskeemiga. pettekujutlusi, kuid nad ei suuda kognitiivse puudujäägi korral tegutseda. Selle uue ravistrateegia osas, mis hõlmab kinureenhapet, on palju lootusi. Tegelikult on tehtud loommudeleid käsitlevaid uuringuid, mille käigus testiti kynureenhappega kognitiivseid võimeid. Nendest uuringutest selgus, et ainult 28% loomadest, kelle kutsuti esile künureenhappe ületootmine, ei olnud suutnud lahendada probleeme, mida kontrollloomad rahulikult lahendasid.