Toimeained: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Miks Sovaldi kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Sovaldi sisaldab toimeainena sofosbuviiri, mida kasutatakse C -hepatiidi viirusnakkuse raviks 18 -aastastel ja vanematel täiskasvanutel.
C -hepatiit on viiruse põhjustatud maksainfektsioon. See ravim vähendab C -hepatiidi viiruse kogust organismis ja puhastab viiruse verest teatud aja pärast.
Sovaldi tuleb alati võtta koos teiste ravimitega, kuna see üksi ei mõjuta.
Tavaliselt võetakse seda koos:
- ribaviriin või
- alfa -peginterferoon ja ribaviriin
On väga oluline, et loeksite ka teiste ravimite pakendi infolehti, mida koos Sovaldiga võtate.
Kui teil on oma ravimite kohta küsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Vastunäidustused Millal Sovaldit ei tohi kasutada
Ärge võtke Sovaldi’t
- kui olete sofosbuviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes allergiline
- Kui see kehtib teie kohta, rääkige sellest kohe oma arstile.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Sovaldi võtmist
Sovaldi tuleb alati võtta koos teiste ravimitega (vt lõik 1). Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:
- teil on muid maksaprobleeme peale C -hepatiidi, näiteks kui ootate maksasiirdamist
- teil on B -hepatiit, kuna arst võib soovida teid hoolikamalt jälgida
- teil on probleeme neerudega. Rääkige oma arsti või apteekriga, kui teil on tõsised neeruprobleemid või kui te saate neerudialüüsi, sest Sovaldi toimet raske neeruprobleemidega patsientidele ei ole täielikult uuritud.
Vereanalüüs
Arst teeb enne Sovaldi -ravi, selle ajal ja pärast seda teatud vereanalüüse. Sel viisil saab arst:
- otsustada, milliseid teisi ravimeid koos Sovaldiga võtta ja kui kaua;
- kinnitage, et ravi oli efektiivne ja teil pole enam C -hepatiidi viirust.
Lapsed ja noorukid
Ärge andke seda ravimit lastele ja alla 18 -aastastele noorukitele. Sovaldi kasutamist lastel ja noorukitel ei ole veel uuritud.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Sovaldi toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud taimseid ravimeid ja ilma retseptita ostetud ravimeid.
Eriti ärge võtke Sovaldit, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:
- rifampitsiin (antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, näiteks tuberkuloosi raviks);
- Naistepuna (Hypericum perforatum, taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks);
- karbamasepiin ja fenütoiin (epilepsiaravimid ja krampide ennetamiseks kasutatavad ravimid), kuna need ravimid võivad vähendada Sovaldi efektiivsust.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja rasestumisvastased vahendid
Rasedust tuleb vältida, kuna Sovaldi't kasutatakse koos ribaviriiniga. Ribaviriin võib olla sündimata lapsele väga kahjulik. Raseduse võimaluse korral peate koos partneriga rakendama seksuaalses tegevuses erilisi ettevaatusabinõusid.
- Sovaldit kasutatakse tavaliselt koos ribaviriiniga. Ribaviriin võib kahjustada sündimata last. Seetõttu on väga oluline, et teie (või teie partner) väldiksite ravi ajal rasestumist.
- Teie või teie partner peate ravi ajal ja pärast seda kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. On väga oluline, et loeksite ribaviriini pakendi infolehe jaotist "Rasedus" väga hoolikalt. Küsige oma arstilt, milline tõhus rasestumisvastane meetod teile sobib.
- Kui teie või teie partner rasestute Sovaldi -ravi ajal või järgnevatel kuudel, peate viivitamatult oma arstiga ühendust võtma.
Toitmisaeg
Sovaldi-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita. Ei ole teada, kas Sovaldi toimeaine sofosbuviir eritub rinnapiima.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui Sovaldi võeti koos teiste C -hepatiidi raviks kasutatavate ravimitega, tekkis patsientidel väsimus, pearinglus, nägemise hägustumine ja tähelepanu vähenemine. Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, ärge juhtige autot ega töötage masinatega.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Sovaldi kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus
Soovitatav annus on üks tablett üks kord päevas koos toiduga. Arst ütleb teile, kui kaua Sovaldi't võtta.
Neelake tablett tervelt alla, ilma seda närimata, purustamata või purustamata, kuna see maitseb väga mõrkjalt. Rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on raskusi tablettide neelamisega.
Sovaldi tuleb alati võtta koos teiste C -hepatiidi raviks kasutatavate ravimitega.
Kui te oksendate 2 tunni jooksul pärast Sovaldi võtmist, võtke veel üks tablett. Kui te oksendate pärast 2 -tunnist manustamist, ärge võtke teist tabletti enne järgmist annust ettenähtud ajal.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Sovaldi’t
Kui te võtate Sovaldi rohkem kui ette nähtud
Kui te kogemata võtsite soovitatust suurema annuse, pidage kohe nõu oma arsti või lähima erakorralise meditsiini osakonnaga. Võtke tablette sisaldav pudel kaasa, et saaksite hõlpsalt selgitada, mida olete võtnud.
Kui te unustate Sovaldi võtta
Oluline on mitte unustada selle ravimi ühtegi annust.
Kui te unustate annuse:
- ja kui märkate seda 18 tunni jooksul pärast tavapärast Sovaldi võtmise aega, peate tableti võtma niipea kui võimalik. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
- ja kui märkate 18 või enam tundi pärast Sovaldi tavapärast võtmist, oodake ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust (kaks annust üksteise vahetus läheduses).
Ärge lõpetage Sovaldi võtmist
Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, kui arst ei ole seda öelnud. On väga oluline kogu ravi lõpule viia, et anda ravimitele võimalus võidelda C -hepatiidi viirusega.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on Sovaldi kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui võtate Sovaldi koos ribaviriini või alfa -peginterferooni ja ribaviriiniga, võib teil tekkida üks või mitu järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed
(võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st)
- palavik, külmavärinad, gripilaadsed sümptomid
- kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine
- unehäired (unetus)
- väsimus ja ärritus
- peavalu
- lööve, sügelus
- isutus
- pearinglus
- lihasvalu ja liigesevalu
- õhupuudus, köha Vereanalüüsid võivad näidata:
- madal punaste vereliblede arv (aneemia); sümptomiteks võivad olla väsimus, peavalu, õhupuudus füüsilise koormuse ajal
- madal valgevereliblede arv (neutropeenia); Märgid võivad hõlmata rohkem infektsioone, millega kaasneb palavik ja külmavärinad või kurguvalu või suuhaavandid
- madal trombotsüütide arv
- maksamuutused (seda näitab bilirubiiniks nimetatava aine suurem sisaldus veres)
Sageli esinevad kõrvaltoimed
(võib mõjutada kuni 1 inimest 10 -st)
- meeleolu muutused, depressiivne meeleolu, ärevus ja erutus
- ähmane nägemine
- tugev peavalu (migreen), mälukaotus, keskendumisvõime langus
- kaalukaotus
- õhupuudus füüsilise koormuse ajal
- kõhuvalu, kõhukinnisus, suukuivus, seedehäired, happe refluks
- juuste väljalangemine ja juuste hõrenemine
- kuiv nahk
- seljavalu, lihasspasmid
- valu rinnus, nõrkustunne
- külm (nasofarüngiit)
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks, rääkige sellest oma arstile.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast {EXP}. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida Sovaldi sisaldab
- Toimeaine on sofosbuviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri.
- Teised komponendid on
- Tahvelarvuti tuum: mannitool, mikrokristalne tselluloos, kroskarmelloosnaatrium, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.
- Kattekile: polüvinüülalkohol, titaandioksiid, makrogool 3350, talk, kollane raudoksiid.
Sovaldi välimuse ja pakendi sisu kirjeldus
Õhukese polümeerikattega tabletid on kollased kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud "GSI" ja teisele küljele "7977".
Iga pudel sisaldab silikageeli kuivatavat ainet, mis peab tablettide kaitsmiseks pudelisse jääma. Silikageeli kuivatusaine on eraldi kotikeses või konteineris ja seda ei tohi alla neelata.
Saadaval on järgmised pakendi suurused: väliskarbid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletti ja 84 (3 pudelit 28) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SOVALDI 400 MG Kilega kaetud tabletid
▼ Ravim, mida tuleb täiendavalt jälgida. See võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusalast teavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Kapslikujuline kollane õhukese polümeerikattega tablett, suurusega 20 mm x 9 mm, mille ühele küljele on pressitud "GSI" ja teisele küljele "7977".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Sovaldi on näidustatud kombinatsioonis teiste kroonilise C -hepatiidi (krooniline C -hepatiitTäiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).
Hepatiit C viiruse (HCV) genotüübi spetsiifilise aktiivsuse kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Sovaldiga peab alustama ja jälgima KHK -ga patsientide ravis kogenud arst.
Annustamine
Soovitatav annus on üks 400 mg tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2).
Sovaldi tuleb kasutada koos teiste ravimitega. Sovaldi monoteraapiat ei soovitata (vt lõik 5.1). Palun vaadake ka Sovaldiga koos kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtet. Soovitatav ravim (id), mida manustada koos Sovaldiga, ja kombineeritud ravi kestus on toodud tabelis 1.
Tabel 1: Soovitatav ravim (id) manustada koos Sovaldiga ja kombineeritud ravi kestus
* Hõlmab patsiente, kes on samaaegselt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV).
a Varem ravitud 1. genotüübiga HCV -ga patsientide kohta puuduvad andmed Sovaldi, ribaviriini ja alfa -peginterferooni kombinatsiooni kohta (vt lõik 4.4).
b Tuleb kaaluda ravi kestuse pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani, eriti alarühmade puhul, kellel on üks või mitu tegurit, mis on ajalooliselt seotud madala ravivastusega interferoonipõhistele ravimitele (nt kaugelearenenud fibroos / tsirroos, kõrgenenud viiruse baaskontsentratsioon). , mustanahaline päritolu, mitte-CC IL28B genotüüp, eelnev ravivastuse puudumine alfa-peginterferooni ja ribaviriinravi suhtes).
c Vt patsientide eripopulatsioonid: Patsiendid, kes ootavad maksa siirdamist.
Ribaviriini annus, mida kasutatakse koos Sovaldiga, põhineb kehakaalul (suu kaudu, jagatuna kaheks annuseks, koos toiduga).
Samaaegset manustamist teiste HCV otsetoimivate viirusevastaste ravimitega vt lõik 4.4.
Annuse muutmine
Sovaldi annust ei soovitata vähendada.
Kui sofosbuviiri kasutatakse kombinatsioonis alfa -peginterferooniga ja patsiendil tekib tõsine kõrvaltoime, mis võib olla seotud selle ravimiga, tuleb alfa -peginterferooni annust vähendada või manustamine lõpetada. Täiendavat teavet annuse vähendamise ja / või alfa -peginterferooni manustamise lõpetamise kohta leiate alfa -peginterferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kui patsiendil tekib tõsine kõrvaltoime, mis võib olla seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust muuta või vajadusel katkestada, kuni kõrvaltoime on taandunud või on vähem raske. Tabelis 2 antakse nõu annuse muutmise ja annuse katkestamise kohta vastavalt patsiendi hemoglobiini kontsentratsioonile ja südamefunktsioonile.
Tabel 2: Nõuanded ribaviriini annuse muutmiseks, kui seda manustatakse koos Sovaldiga
Kui ribaviriini kasutamine on katkestatud laboratoorsete kõrvalekallete või kliiniliste ilmingute tõttu, võib proovida jätkata ribaviriini manustamist 600 mg ööpäevas ja seejärel suurendada annust 800 mg -ni ööpäevas. Siiski on soovitatav ribaviriini annust suurendada selle esialgne väärtus (1000 mg-1200 mg päevas).
Manustamisest loobumine
Kui ravi teiste ravimitega, mida kasutatakse koos Sovaldiga, lõpetatakse jäädavalt, tuleb ka Sovaldi manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).
Patsientide erirühmad
Eakad kodanikud
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine õigustatud (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole Sovaldi annust vaja kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus) ei ole Sovaldi ohutust ja sobivat annust kindlaks tehtud.hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, eGFR] 2) või lõppstaadiumis neeruhaigus (lõppstaadiumis neeruhaigusESRD), mis vajab hemodialüüsi (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A, B või C) ei ole Sovaldi annust vaja kohandada (vt lõik 5.2). Sovaldi ohutus ja efektiivsus dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel ei ole tõestatud.
Patsiendid, kes ootavad maksa siirdamist
Sovaldi manustamise kestus maksa siirdamist ootavatel patsientidel tuleb määrata, hinnates potentsiaalset kasu ja riske igale patsiendile (vt lõik 5.1).
Maksasiirdamise saajad
Maksatransplantaadiga patsientidel soovitatakse Sovaldi ja ribaviriini kombinatsiooni kasutada 24 nädala jooksul. Soovitatav on algannus 400 mg ribaviriini manustada suu kaudu, jagatuna kaheks annuseks koos toiduga. Kui ribaviriini algannus on hästi talutav, võib annust järk-järgult suurendada maksimaalselt 1000–1200 mg-ni ööpäevas (1000 mg alla 75 kg kaaluvatel patsientidel ja 1200 mg alla 75 kg kaaluvatel patsientidel ning 1200 mg patsiendid kehakaaluga alla 75 kg). kuni 75 kg). Kui ribaviriini algannus ei ole hästi talutav, tuleb annust vastavalt kliinilisele näidustusele hemoglobiinisisalduse alusel vähendada (vt lõik 5.1).
Lapsed
Sovaldi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Õhukese polümeerikattega tablett on suukaudseks kasutamiseks. Patsiente tuleb juhendada, et nad neelaksid tableti tervelt alla. Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida ega purustada, kuna toimeaine on mõru maitsega. Tablett tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).
Patsiente tuleb teavitada, et kui nad oksendavad 2 tunni jooksul pärast uue tableti võtmist, kui nad oksendavad rohkem kui 2 tundi pärast uue tableti võtmist, ei ole täiendavat annust vaja. Need soovitused põhinevad sofosbuviiri ja GS-331007 imendumiskineetikal, mis viitab sellele, et suurem osa annusest imendub 2 tunni jooksul pärast manustamist.
Kui annus jääb vahele ja see juhtub 18 tunni jooksul pärast tavapärast manustamisaega, tuleb patsiente soovitada võtta tablett niipea kui võimalik; järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal. Kui see juhtub rohkem kui 18 tunni pärast, tuleb patsientidel soovitada oodata ja võtta järgmine annus tavalisel ajal. Patsientidele tuleb soovitada mitte võtta kahekordset annust.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldised hoiatused
Sovaldi ei ole näidustatud monoteraapiana ja see tuleb määrata koos teiste hepatiit C viirusnakkuse raviks kasutatavate ravimitega. Kui ravi koos teiste ravimitega, mida kasutatakse koos Sovaldiga, on jäädavalt lõpetatud, tuleb ka Sovaldi manustamine katkestada (vt. lõik 4.2). Enne Sovaldi -ravi alustamist tutvuge ühiselt välja kirjutatud ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega.
Raske bradükardia ja südame blokaad
Sovaldi kasutamisel koos Daklinza ja amiodarooniga, koos teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega või ilma, on täheldatud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Mehhanismi pole kindlaks tehtud.
Amiodarooni samaaegset kasutamist on piiranud sofosbuviiri ja otsese toimega viirusevastaste ravimite (DAA) kliiniline areng. Juhtumid võivad lõppeda surmaga, mistõttu Sovaldi + Daklinza -ravi saavatel patsientidel tohib amiodarooni kasutada ainult siis, kui alternatiivsed antiarütmikumid ei ole saadaval. Talutav või vastunäidustatud .
Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida ravi alustamisel Sovaldi + Daklinzaga. Patsiente, kellel on suur risk bradüarütmia tekkeks, tuleb sobivas kliinilises keskkonnas pidevalt 48 tunni jooksul jälgida.
Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleks ette näha piisav jälgimine ka patsientidel, kes on viimase paari kuu jooksul lõpetanud ravi amiodarooniga ja peavad alustama ravi Sovaldiga kombinatsioonis Daklinzaga.
Kõiki patsiente, keda ravitakse Sovaldi + Daklinza'ga kombinatsioonis amiodarooniga koos teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega või ilma, tuleb samuti hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada nende ilmnemisel kiiret arstiabi.
Varem ravitud 1, 4, 5 ja 6 genotüübiga HCV infektsiooniga patsiendid
3. faasi uuringus ei ole Sovaldit uuritud varem ravitud patsientidel, kellel on genotüüp 1, 4, 5 ja 6. HCV infektsioon. Seetõttu ei ole optimaalset ravi kestust selles populatsioonis kindlaks tehtud (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).
Nende patsientide ravimist ja sofosbuviiri, alfa-peginterferooni ja ribaviriini ravi kestuse pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani tuleb kaaluda, eriti alarühmade puhul, kellel on üks või mitu tegurit, mis on ajalooliselt seotud madala ravivastusega interferoonipõhisele ravile (kaugelearenenud fibroos / tsirroos, kõrgenenud viiruse baaskontsentratsioon, must rahvus, mitte-CC IL28B genotüüp).
5. või 6. genotüübi HCV infektsiooniga patsientide ravi
Kliinilised andmed, mis toetavad Sovaldi kasutamist genotüübi 5 ja 6 HCV infektsiooniga patsientidel, on väga piiratud (vt lõik 5.1).
Interferoonivaba ravi 1., 4., 5. ja 6. genotüübi HCV infektsiooni korral
Interferoonivaba Sovaldi raviskeemi 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga HCV-ga nakatunud patsientidele ei ole 3. faasi uuringutes hinnatud (vt lõik 5.1). Optimaalset raviskeemi ja ravi kestust ei ole kindlaks tehtud. Neid raviskeeme tohib kasutada ainult patsientide puhul, kes ei talu või ei sobi interferoonravi ja keda tuleb kiiresti ravida.
Manustamine koos teiste viirusevastaste ravimitega, millel on otsene toime HCV -le
Sovaldi tohib kasutada koos teiste otsese toimega viirusevastaste ravimitega ainult juhul, kui olemasolevate andmete põhjal hinnatakse kasu kaaluvat üles. Puuduvad andmed, mis toetaksid Sovaldi manustamist kombinatsioonis telapreviiri või bocepreviiriga. Sellist koosmanustamist ei soovitata (vt ka lõik 4.5).
Rasedus ja ribaviriini samaaegne kasutamine
Kui Sovaldit kasutatakse koos ribaviriini või alfa-peginterferooni / ribaviriiniga, peaksid fertiilses eas naised või nende meespartnerid kasutama ravi ajal ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes soovitatud ravijärgsel perioodil tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Lisateavet vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kasutage koos võimsate P-gp induktoritega
Ravimid, mis on tugevad P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijad soolestikus (nt rifampitsiin, naistepuna [Hypericum perforatum], karbamasepiin ja fenütoiin) võivad oluliselt vähendada sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, mille tulemusel väheneb Sovaldi terapeutiline toime. Neid ravimeid ei tohi kasutada koos Sovaldiga (vt lõik 4.5).
Neerukahjustus
Sovaldi ohutus raske neerukahjustusega (eGFR 2) või ESRD -ga isikutel, kes vajavad hemodialüüsi, ei ole tõestatud. Sobiv annus ei ole samuti kindlaks tehtud. Kui Sovaldit kasutatakse kombinatsioonis ribaviriini või alfa -peginterferooni / ribaviriiniga, vaadake ka Ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte kreatiniini kliirensiga (CrCl) patsientidel
HCV / HBV (B-hepatiidi viirus) kaasinfektsioon
Puuduvad andmed Sovaldi kasutamise kohta HCV / HBV kaasinfektsiooniga patsientidel.
Lapsed
Sovaldi't ei soovitata kasutada lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel, kuna ohutus ja efektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Sofosbuviir on nukleotiidide eelravim. Pärast Sovaldi suukaudset manustamist imendub sofosbuviir kiiresti ja läbib ulatusliku esmase metabolismi maksas ja ulatusliku metabolismi soolestikus.Eelravimi rakusisene hüdrolüütiline lõhustamine, mida katalüüsivad ensüümid nagu karboksüesteraas 1, ja järjestikused fosforüülimise etapid, mida katalüüsivad nukleotiidkinaasid, põhjustavad farmakoloogiliselt aktiivse nukleosiidi uridiini trifosfaatanaloogi. Peamine tsirkuleeriv inaktiivne metaboliit 331007, mis vastutab enam kui 90% ravimi süsteemsest ekspositsioonist, moodustub järjestikuste ja paralleelsete radade kaudu aktiivse metaboliidi moodustumiseni. Lähtemolekul sofosbuviir moodustab ligikaudu 4% süsteemse ravimi ekspositsioonist (vt lõik 5.2). Kliinilistes farmakoloogilistes uuringutes jälgiti nii sofosbuviiri kui ka GS-331007 farmakokineetilist analüüsi.
Sofosbuviir on ravimitransportööri P-gp ja rinnavähi resistentsuse valgu (rinnavähi resistentsuse valk, BCRP), erinevalt GS-331007. Ravimid, mis on tugevad P-gp indutseerijad soolestikus (nt rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiin ja fenütoiin), võivad vähendada sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, mille tulemuseks on nõrgem Sovaldi terapeutiline toime, ja seetõttu ei tohi neid kasutada koos Sovaldi (vt lõik 4.4). Sofosbuvir ja GS-331007 ei ole P-gp ja BCRP inhibiitorid ning seetõttu ei ole oodata nende transpordivahendite substraatidega kokkupuutumise suurenemist.
Sofosbuviiri rakusisest metaboolset aktivatsiooni vahendavad hüdrolaasi ja nukleotiidide fosforüülimise rajad, millel on üldiselt madal afiinsus ja suur võime, mille puhul samaaegselt manustatavate ravimite mõju on ebatõenäoline (vt lõik 5.2).
Muud koostoimed
Sovaldi koostoimed ravimitega, mida saab samaaegselt manustada, on kokku võetud tabelis 3 (kus usaldusvahemik (usaldusvahemik, CI) 90% väikseimate ruutude geomeetrilise keskmise suhtest (geomeetrilise väikseima ruudu keskmine, GLSM) jäi "↔" piiresse või ületas "↑" või alla "↓" kehtestatud samaväärsuspiiridest). Tabel ei ole ammendav.
Tabel 3. Sovaldi ja teiste ravimite koostoimed
NA = pole saadaval / pole asjakohane
a Sofosbuviiriga / ilma ja manustatava ravimi farmakokineetika keskmine suhe (90% CI) ja sofosbuviiri ja GS-331007 keskmine suhe koos samaaegselt manustatava ravimiga / ilma. Mõju puudub = 1,00
b Kõik koostoimeuuringud viidi läbi tervetel vabatahtlikel
c Ajaloolisel kontrollil põhinev võrdlus
d Haldatakse Atripla nime all
e Bioekvivalentsuse piir 80% -125%
f Samaväärsuse piir 70% -143%
Ravimid, mis on tugevad P-gp indutseerijad soolestikus (rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiin ja fenütoiin), võivad oluliselt vähendada sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, mille tulemuseks on terapeutilise toime vähenemine. Sel põhjusel ei tohi sofosbuviiri kasutada koos -manustatakse koos teadaolevate P-gp indutseerijatega.
04.6 Rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel
Kui Sovaldi't kasutatakse kombinatsioonis ribaviriini või alfa -peginterferooni / ribaviriiniga, tuleb olla äärmiselt ettevaatlik, et vältida naissoost patsientidel ja meespatsientidel rasedust. Kõigil ribaviriiniga kokku puutuvatel loomaliikidel on tõestatud olulist teratogeenset ja / või embrüoidset toimet (vt lõik 4.4). Fertiilses eas naised või nende meessoost partnerid peaksid ravi ajal ja ravi järgselt kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, nagu on soovitatud ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes. Lisateavet vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Rasedus
Sofosbuviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud (vähem kui 300 rasedust).
Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivtoksilisusele. Suurimate testitud annuste korral ei täheldatud rottidel ja küülikutel mõju loote arengule. Siiski ei olnud võimalik täpselt hinnata sofosbuviiri rottidel saavutatud ekspositsiooni piirmäärasid võrreldes soovitatud kliinilise annusega inimestega (vt lõik 5.3).
Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida Sovaldi kasutamist raseduse ajal.
Kui aga kasutada ribaviriini kombinatsioonis sofosbuviiriga, kehtivad ribaviriini kasutamise vastunäidustused raseduse ajal (vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas sofosbuviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.
Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomade kohta on näidanud metaboliitide eritumist piima (üksikasjad vt lõik 5.3).
Ei saa välistada riski vastsündinutele / imikutele. Seetõttu ei tohi Sovaldi imetamise ajal kasutada.
Viljakus
Puuduvad andmed Sovaldi toime kohta inimese fertiilsusele Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Sovaldi mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal sofosbuviiriga koos peginterferoon alfa ja ribaviriiniga on teatatud väsimusest, tähelepanuhäiretest, pearinglusest ja nägemise hägustumisest (vt lõik 4.8).
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Ravi ajal sofosbuviiriga kombinatsioonis ribaviriiniga või alfa -peginterferooni ja ribaviriiniga olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kooskõlas ribaviriini ja alfa -peginterferoonravi eeldatava ohutusprofiiliga, ilma kõrvaltoimete esinemissageduse või raskusastmeta. .
Kõrvaltoimete hindamine põhineb viie faasi kliinilise uuringu (nii kontrollitud kui ka kontrollimata) koondandmetel.
Kõrvaltoimete tõttu ravi püsivalt katkestanud patsientide protsent oli 1,4% platseebot saanud isikutel, 0,5% subjektidel, kes said 12 nädala jooksul sofosbuviiri + ribaviriini, 0% patsientidest, kes said 16 nädala jooksul sofosbuviiri + ribaviriini, 11,1% isikutele, kes said alfa -peginterferooni + ribaviriini 24 nädala jooksul ja 2,4% patsientidest, kes said 12 nädala jooksul sofosbuviiri + alfa -peginterferooni + ribaviriini.
Kõrvaltoimete tabel
Sovaldit on uuritud peamiselt kombinatsioonis ribaviriiniga, koos alfa -peginterferooniga või ilma. Selles kontekstis ei leitud sofosbuviiri spetsiifilisi kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks sofosbuviiri ja ribaviriini või sofosbuviiri, ribaviriini ja peginterferooni saavatel isikutel on väsimus, peavalu, iiveldus ja unetus.
Sofosbuviiri kombinatsioonis ribaviriiniga või kombinatsioonis alfa -peginterferooni ja ribaviriiniga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (tabel 4). Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1 / 10), sage (≥1 / 100,
Tabel 4: Sofosbuviiri kombinatsioonis ribaviriini või alfa -peginterferooni ja ribaviriiniga teatatud kõrvaltoimed.
SOF = sofosbuviir;
b RBV = ribaviriin;
c PEG = alfa -peginterferoon
Muud konkreetsed populatsioonid
HIV / HCV kaasinfektsioon
Sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil HCV / HIV-ga nakatunud isikutel oli sarnane sellega, mida täheldati HCV monoinfektsiooniga patsientidel, keda raviti sofosbuviiri ja ribaviriiniga 3. faasi kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1).
Patsiendid, kes ootavad maksa siirdamist
Sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil HCV-ga nakatunud isikutel enne maksa siirdamist oli sarnane sellega, mida täheldati sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud isikutel 3. faasi kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1).
Maksasiirdamise saajad
Sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil kroonilise C -hepatiidiga maksa siirdamise saajatel oli sarnane 3. faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud isikutega (vt lõik 5.1). Uuringus 0126 esines hemoglobiini vähenemine ravi ajal väga sageli, 32,5% -l patsientidest (13/40) vähenes hemoglobiin epoetiiniks ja / või veretooteks. Viiel isikul (12,5%) jäeti uuringuravimid kõrvale, muudeti või lõpetati kõrvaltoimete tõttu.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Südame rütmihäired
Sovaldi kasutamisel koos Daklinzaga ja samaaegselt amiodarooni ja / või teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega on täheldatud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu:
Itaalia ravimiamet veebisait: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Üleannustamine
Suurim dokumenteeritud sofosbuviiri annus oli üksik suprateraapiline 1200 mg annus, mis manustati 59 tervele katsealusele. Selles annuses ei täheldatud selles uuringus kõrvaltoimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduse ja raskusastmega sarnased platseebo ja sofosbuviiri 400 mg ravigruppides täheldatuga. Suuremate annuste mõju ei ole teada.
Sovaldi üleannustamise korral puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse nähtude suhtes. Sovaldi üleannustamise ravi koosneb üldistest toetavatest meetmetest, sealhulgas elutähtsate näitajate jälgimisest ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimisest. Peamist tsirkuleerivat metaboliiti GS-331007 saab edukalt eemaldada (53% ekstraheerimiskiirus) hemodialüüsi teel. 4-tunnine hemodialüüs eemaldati 18 % manustatud annusest.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusevastased ravimid.
ATC -kood: J05AX15.
Toimemehhanism
Sofosbuviir on HCV NS5B RNA-sõltuva RNA polümeraasi kogu genotüübi inhibiitor, mis on viiruse replikatsiooni jaoks hädavajalik. Sofosbuviir on rakusisese ainevahetuse objektiks olev nukleotiidne eelravim, mille tulemuseks on farmakoloogiliselt aktiivne uridiini analoogtrifosfaat (GS-461203), mida saab NS5B polümeraasi abil HCV RNA-sse lisada ja mis toimib ahela lõpetajana. Biokeemilises testis pärssis GS-461203 HCV genotüüpide 1b, 2a, 3a ja 4a rekombinantse NS5B polümeraasi aktiivsust inhibeeriva kontsentratsiooni väärtusega 50% (pärssiv kontsentratsioon, IC50) vahemikus 0,7 kuni 2,6 mcM. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega mitokondriaalse RNA polümeraasi inhibiitor.
Viirusevastane toime
HCV replikonidega läbi viidud testides on efektiivse kontsentratsiooni väärtused (efektiivne kontsentratsioon, EC50) sofosbuviiri genotüüpide 1a, 1b, 2a, 3a ja 4a tervete replikonite suhtes olid vastavalt 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 ja 0,04 mcM ning sofosbuviiri EC50 väärtused kimäärsete replikonide 1b suhtes, mis kodeerisid NS5B genotüüpe 2b, 5a või 6a 0,014 kuni 0,015 mcM. Sofosbuviiri keskmine ± SD EC50 kimäärsete replikonide suhtes, mis kodeerivad kliiniliste isolaatide NS5B järjestusi, oli 0,068 ± 0,024 mcM genotüübi 1a korral (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM genotüübi 1b korral (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM genotüübi 2 puhul (n = 15) ja 0,085 ± 0,034 mcM genotüübi 3a puhul (n = 106). Nendes testides on viirusevastane toime in vitro sofosbuviiri sisaldus vähem levinud genotüüpide 4, 5 ja 6 suhtes oli sarnane genotüüpide 1, 2 ja 3 puhul täheldatuga.
40% inimese seerumi olemasolu ei mõjutanud sofosbuviiri HCV-vastast toimet.
Vastupidavus
Rakukultuurides
HCV replikonid, mille tundlikkus sofosbuviiri suhtes oli vähenenud, valiti rakukultuuridest mitme genotüübi jaoks, sealhulgas 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Vähenenud tundlikkust sofosbuviiri suhtes seostati esmase NS5B asendusega S282T kõigis testitud replikonide genotüüpides. S282T asenduskoha spetsiifiline mutagenees 8 genotüübi replikonites vähendas tundlikkust sofosbuviiri suhtes 2-18 korda ja vähendas viiruse replikatsioonivõimet 89- 99% võrreldes metsik tüüp vastav. Biokeemilistes analüüsides näitas genotüüpide 1b, 2a, 3a ja 4a rekombinantne NS5B polümeraas, mis ekspresseeris S282T asendust, tundlikkust GS-461203 suhtes võrreldes metsik tüüp korrespondendid.
Kliinilistes uuringutes
991 katsealuse koondanalüüsis, kes said 3. faasi uuringutes sofosbuviiri, võis 226 isikut resistentsusanalüüsi teha viroloogilise ebaõnnestumise või uuritava ravimi varajase katkestamise ja HCV taseme tõttu. RNA> 1000 RÜ / ml. NS5B järjestused olid kättesaadavad 225 patsiendile 226 -st ja 221 neist subjektidest saadi tohutuid sekveneerimisandmeid (sügav järjestamine) (testi katkestus 1%). Sofosbuviiri resistentsusega seotud S282T asendust ei tuvastatud ühelgi neist subjektidest massiivse sekveneerimise või populatsiooni sekveneerimise teel. NS5B S282T asendus tuvastati ainult ühel subjektil, kes sai 2. faasi uuringus Sovaldi monoteraapiana. Sellel isikul oli HCV S282T algtasemel vähem kui 1% ja 4 nädalat pärast ravi tekkis S282T asendus (> 99%), mille tulemusel muutus sofosbuviiri EC50 väärtus 13,5 korda ja vähenes viiruse replikatsioonivõime. S282T asendamine on tagasi metsik tüüp järgneva 8 nädala jooksul ja seda ei olnud enam võimalik tuvastada massiivse järjestamisega 12 nädalat pärast ravi.
3. faasi kliinilistes uuringutes avastati paljude NS5B asendusi, L159F ja V321A, proovidest, mis võeti paljude genotüübi 3 HCV -ga nakatunud isikute hulgast ja kes pärast ravi taastusid. Nende asendustega isolaatide fenotüüpiline tundlikkus sofosbuviiri või ribaviriini suhtes ei muutunud. S282R ja L320F asendused tuvastati ka ravi ajal siirdatud retsipiendi massilise sekveneerimisega, osaliselt ravile reageerides. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.
HCV algse polümorfismi mõju ravi tulemustele
Faasi uuringutesse kaasatud 1292 patsiendil saadi NS5B algjärjestused populatsiooni sekveneerimise teel ja S282T asendust ei leitud ühelgi subjektil olemasolevas baasjärjestuses. Analüüsis, millega määrati algtaseme polümorfismide mõju ravitulemusele, ei täheldatud statistiliselt olulist seost HCV NS5B mis tahes variandi olemasolu ja ravitulemuse vahel.
Risttakistus
HCV replikonid, mis ekspresseerivad sofosbuviiri resistentsusega seotud S282T asendust, olid täielikult tundlikud teiste HCV-vastaste ravimite klasside suhtes. Sofosbuviir jäi aktiivseks NS5B asenduste L159F ja L320F vastu, mis on seotud resistentsusega teiste nukleosiidi inhibiitorite suhtes. Sofosbuviir oli täielikult aktiivne resistentsusega seotud asenduste vastu teistele otsese toimega viirusevastastele ravimitele, millel on erinevad toimemehhanismid, näiteks NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid, NS3 proteaasi inhibiitorid ja NS5A inhibiitorid.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Sofosbuviiri efektiivsus määrati viies 3. faasi uuringus, milles osales kokku 1568 kroonilise C-hepatiidi genotüübiga 1–6 isikut. Üks uuring viidi läbi varem mittesaanud isikutel, kellel oli 1. genotüüp krooniline C-, 4., 5. või 6. hepatiit kombinatsioonis peginterferoon alfa 2a ja ribaviriin ning ülejäänud neli uuringut viidi läbi kroonilise C-hepatiidiga genotüüpi 2 või 3 põdevatel isikutel kombinatsioonis ribaviriiniga, sealhulgas üks varem ravi mittesaanud isikutel, üks talumatutel, kes ei sobi või ei ole nõus interferoonraviga, üks uuringus osalejatest, keda varem raviti interferoonipõhise raviskeemiga, ja üks kõigis katsealustes, olenemata nende eelnevast ravist või võimalusest saada interferoonipõhist ravi. Nendesse uuringutesse kaasatud patsientidel olid kompenseeritud maksahaigused, sealhulgas tsirroos, Sofosbuviiri manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas.Ribaviriini annus oli 1000–1200 mg päevas kehakaalu alusel, jagatuna kaheks annuseks, ja alfa-2-peginterferooni annus oli vajadusel 180 mikrogrammi nädalas. Igas uuringus oli ravi kestus ette määratud ega sõltunud katsealuste HCV RNA tasemest (vastusest sõltuv algoritm puudub).
Plasma HCV RNA väärtusi mõõdeti kliinilistes uuringutes COBAS TaqMan HCV testiga (versioon 2.0), mida kasutati koos High Pure Systemiga. Testil oli kvantifitseerimise alumine piir (kvantifitseerimise alumine piir(LLOQ) 25 RÜ / ml. Kõigis uuringutes täheldati püsivat viroloogilist vastust (püsiv viroloogiline vastus, SVR) oli esmane tulemusnäitaja HCV paranemiskiiruse määramisel ja see määratleti kui HCV RNA tase alla LLOQ 12 nädalat pärast ravi lõppu (SVR12).
Kliinilised uuringud genotüübi 1, 4, 5 ja 6 kroonilise C -hepatiidiga isikutel
Ravi mittesaanud isikud - NEUTRINE (uuring 110)
NEUTRINO oli avatud ühe rühma uuring, milles hinnati 12-nädalast ravi sofosbuviiriga kombinatsioonis peginterferoon alfa 2a ja ribaviriiniga varem ravimata patsientidel, kellel oli genotüüp 1, 4, 5 või 6.
Ravitud katsealuste (n = 327) keskmine vanus oli 54 aastat (vahemik: 19–70); 64% uuritavatest olid mehed; 79% olid valged, 17% mustad; 14% olid hispaanlastest või Ladina -Ameerika päritolu; keskmine keha massiindeks oli 29 kg / m2 (vahemik: 18 kuni 56 kg / m2); 78% -l oli HCV RNA algväärtus suurem kui 6 log10 RÜ / ml; 17% -l oli tsirroos; 89% -l oli genotüüp 1 HCV ja 11% -l oli genotüüp 4, 5 või 6. Tabelis 5 on esitatud ravivastused sofosbuviiri + alfa -peginterferooni + ribaviriini ravirühma kohta.
Tabel 5: ravivastuse määrad NEUTRINO uuringus
a Retsidiivi nimetaja on HCV RNA -ga patsientide arv
b "Muu" hõlmab katsealuseid, kes ei saavutanud SVR12 ja ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumidele (nt jäid järelkontrolli alla).
Valitud alarühmade ravivastused on toodud tabelis 6.
Tabel 6: SVR12 protsendid valitud alarühmade jaoks NEUTRINO -s
SVR12 esinemissagedus oli sarnaselt kõrgem uuringus osalejatel, kellel oli IL28B C / C alleel [94/95 (99%)] ja mitte-C / C (C / T või T / T) alleel [202/232 (87%)].
27/28 patsienti, kellel oli 4. genotüübi HCV infektsioon, saavutasid SVR12. Selles uuringus saavutas SVR12 ainult üks genotüüpi 5 HCV -ga nakatunud isik ja kõik 6 genotüüpi 6 HCV -ga nakatunud isikut.
Kliinilised uuringud genotüübi 2 ja 3 kroonilise C -hepatiidiga isikutel
Ravi mittesaanud täiskasvanud - FISSION (uuring 1231)
FISSION oli randomiseeritud, avatud, aktiivselt kontrollitud uuring, milles hinnati 12-nädalast ravi sofosbuviiri ja ribaviriiniga võrreldes 24-nädalase raviga peginterferoon alfa 2a ja ribaviriiniga varem mittesaanud isikutel, kellel oli HCV genotüüp 2 või 3. Annused Sofosbuviiri + ribaviriini ja peginterferoon alfa 2a + ribaviriini rühmas kasutatud ribaviriini annus oli vastavalt 1000–1200 mg päevas kehakaalu alusel ja 800 mg päevas sõltumata kehakaalust. Katseisikud randomiseeriti 1: 1 ja kihistati tsirroosiga (olemasolu versus puudumisel) HCV genotüübile (2 versus 3) ja HCV RNA algtaseme (võrreldes ≥6 log10 RÜ / ml). Isikud, kellel oli HCV 2 või 3 genotüüp, registreeriti suhtega ligikaudu 1: 3.
Ravitud katsealuste (n = 499) keskmine vanus oli 50 aastat (vahemik: 19 kuni 77); 66% patsientidest olid mehed, 87% olid valged, 3% mustad; 14% olid hispaanlastest või Ladina -Ameerikast pärit; keskmine kehamassiindeks oli 28 kg / m2 (vahemik: 17 kuni 52 kg / m2); 57% -l oli HCV RNA tase algtasemel suurem kui 6 log10 RÜ / ml; 20% -l oli tsirroos; 72% -l oli 3. genotüübi HCV. Tabel 7 ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini ja alfa -peginterferooni + ribaviriini ravirühmades.
Tabel 7: FISSION uuringu ravivastused
a Efektiivsuse analüüs hõlmab 3 isikut, kellel on rekombinantse genotüübi 2/1 HCV infektsioon.
b Taastumise nimetaja on HCV RNA -ga patsientide arv
c "Muu" hõlmab katsealuseid, kes ei saavutanud SVR12 ja ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumidele (nt jäid järelkontrolli alla).
Üldiste SVR12 protsentide erinevus sofosbuviiri + ribaviriini ja alfa -peginterferooni + ribaviriini ravirühmade vahel oli 0,3% (95% usaldusvahemik: -7,5% kuni 8,0%) ja uuring vastas eelmääratletud mitte -halvemuse kriteeriumile.
Tsirroosiga patsientide ravivastused algtasemel on tabelis 8 esitatud HCV genotüübi järgi.
Tabel 8: SVR12 määrad tsirroosi ja genotüübi järgi FISSION uuringus
3. genotüüpet. Efektiivsuse analüüs hõlmab 3 isikut, kellel on rekombinantse genotüübi 2/1 HCV infektsioon.
Täiskasvanud, kes ei talu, ei sobi või ei soovi interferoonravi - POSITRON (uuring 107)
POSITRON oli randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrollitud uuring, milles hinnati 12-nädalast ravi sofosbuviiri ja ribaviriiniga (n = 207) võrreldes platseeboga (n = 71), kui taluti interferoonravi, kes ei sobi raviga või ei ole sellega nõus. Katsealused randomiseeriti suhtega 3: 1 ja kihistati tsirroosiga (esinemine versus puudumine).
Ravitud katsealuste (n = 278) keskmine vanus oli 54 aastat (vahemik: 21–75); 54% patsientidest olid mehed; 91% olid valged, 5% mustad; 11% olid hispaanlastest või Ladina -Ameerika päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 28 kg / m uuringus osalejaid, kes ei talunud, ei sobinud või ei nõustunud raviga interferooniga, oli vastavalt 9%, 44%ja 47%. Tabelis 9 on esitatud ravivastused sofosbuviiri + ribaviriini ja platseeborühma puhul.
Tabel 9: ravivastused POSITRONi uuringus
a Retsidiivi nimetaja on HCV RNA -ga patsientide arv
b "Muu" hõlmab katsealuseid, kes ei saavutanud SVR12 ja ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumidele (nt jäid järelkontrolli alla).
SVR12 protsent sofosbuviiri + ribaviriini rühmas oli statistiliselt oluline võrreldes platseeboga (lk
Tabelis 10 on esitatud alamrühmade analüüs genotüübi järgi, mis põhineb tsirroosil ja interferoonraviga ebasobivatel, talumatutel, nõusolekuteta isikutel.
Tabel 10: SVR12 protsendid genotüübiga valitud alarühmade kaupa POSITRONi uuringus
Varem ravitud täiskasvanud - FUSION (uuring 108)
FUSION oli randomiseeritud topeltpimeuuring, milles hinnati 12 või 16 nädalat kestnud ravi sofosbuviiri ja ribaviriiniga isikutel, kes ei saavutanud SVR-i eelneva interferoonipõhise raviga (retsidiivne või mittereageeriv).). Katsealused randomiseeriti suhtega 1: 1 ja kihistati tsirroosiga (olemasolu versus puudumine) ja HCV genotüüp (2 versus 3).
Ravitud katsealuste (n = 201) keskmine vanus oli 56 aastat (vahemik: 24 kuni 70); 70% uuritavatest olid mehed; 87% olid valged, 3% mustad; 9% oli hispaanlastest või Ladina -Ameerika päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 29 kg / m juba retsidiivne.Tabelis 11 on esitatud ravivastused sofosbuviiri + ribaviriini ravirühmade puhul 12 nädala ja 16 nädala jooksul.
Tabel 11: ravivastuse määrad FUSION uuringus
a Efektiivsuse analüüs hõlmab 6 isikut, kellel on rekombinantse genotüübi 2/1 HCV infektsioon.
b Taastumise nimetaja on HCV RNA -ga patsientide arv
c "Muu" hõlmab katsealuseid, kes ei saavutanud SVR12 ja ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumidele (nt jäid järelkontrolli alla).
Tabelis 12 on esitatud alamrühmade analüüs genotüübi järgi tsirroosi ja vastuse põhjal varasemale HCV-vastasele ravile.
Tabel 12: SVR12 protsendid genotüübiga valitud alamrühmade kaupa FUSION uuringus
Ravi mittesaanud ja varem ravitud täiskasvanud - VALENCE (uuring 133)
VALENCE oli 3. faasi uuring, milles hinnati sofosbuviiri kombinatsioonis kaalupõhise ribaviriiniga 2. või 3. genotüübi HCV infektsiooni raviks varem ravimatutel isikutel või isikutel, kes ei saavutanud SVR-i eelneva interferoonipõhise raviga, sealhulgas kompenseeritud patsientidega tsirroos. Uuring hõlmas otseselt sofosbuviiri ja ribaviriini võrdlust platseeboga 12 nädala jooksul. Uute andmete põhjal ei viidud uuringut siiski enam pimestatud viisil läbi ning kõik HCV 2. genotüübiga isikud said jätkuvalt sofosbuviiri ja ribaviriini 12 nädala jooksul, samal ajal kui HCV 3. genotüübiga patsientide ravi pikendati 24. nädalani. Üksteist HCV 3. genotüübiga isikut olid muutuse ajaks juba lõpetanud 12 -nädalase ravi sofosbuviiri ja ribaviriiniga.
Ravitud katsealuste (n = 419) keskmine vanus oli 51 aastat (vahemik: 19 kuni 74); 60% uuritavatest olid mehed; keskmine kehamassiindeks oli 25 kg / m2 (vahemik: 17 kuni 44 kg / m2); keskmine HCV RNA algväärtus oli 6,4 log10 RÜ / ml; 21% -l oli tsirroos; 78% -l oli genotüüp 3 HCV; 65% oli juba teatanud retsidiivist. Tabelis 13 on esitatud ravivastused sofosbuviiri + ribaviriini ravirühmade puhul 12 nädala ja 24 nädala jooksul.
Platseebot saanud katsealuseid tabelitesse ei kaasatud, kuna ükski neist ei saavutanud SVR12.
Tabel 13: ravivastuse määrad uuringus VALENCE
a Retsidiivi nimetaja on HCV RNA -ga patsientide arv
b "Muu" hõlmab katsealuseid, kes ei saavutanud SVR12 ja ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumidele (nt jäid järelkontrolli alla).
Tabelis 14 on esitatud alamrühmade analüüs genotüübi järgi tsirroosi ja varasema HCV-vastase raviga kokkupuute osas.
Tabel 14: SVR12 protsendid genotüübiga valitud alarühmade kaupa VALENCE uuringus
SVR12-SVR24 vastavus
Vastavus SVR12 ja SVR24 vahel (SVR 24 nädalat pärast ravi lõppu) pärast ravi sofosbuviiriga kombinatsioonis ribaviriini või ribaviriini ja pegüleeritud interferooniga näitab positiivset ennustavat väärtust 99% ja negatiivset ennustavat väärtust 99%.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus eripopulatsioonides
HCV / HIV kaasinfektsiooniga patsiendid-PHOTON-1 (uuring 123)
Sofosbuviiri hinnati avatud kliinilises uuringus, et teha kindlaks 12- või 24-nädalase sofosbuviiri ja ribaviriinravi kliiniline efektiivsus ja ohutus isikutel, kellel on 1., 2. või 3. genotüüp krooniline C-hepatiit ja kaasinfektsioon HIV-1-ga. genotüüpidega 2 ja 3 ei olnud varem ravitud või varem ravitud, samas kui 1. genotüübiga isikud ei olnud varem ravi saanud. Ravi kestus oli 12 nädalat HIV-1-ga nakatunud isikutel. HCV 2. või 3. genotüüp ja 24 nädalat varem ravitud isikutele, nakatunud HCV genotüübiga 3, samuti HCV genotüübi 1 infektsiooniga isikutele. Isikud said iga päev 400 mg sofosbuviiri ja ribaviriini vastavalt kehakaalule (1000 mg alla 75 kg kaaluvatel isikutel või 1200 mg kaaluvatel isikutel). Isikud ei saanud retroviirusevastast ravi ja neil oli rakkude arv ja CD4 + suurem kui 500 rakku / mm3 või oli HIV-1 viroloogiline supressioon ja CD4 + rakkude arv suurem kui 200 rakku / mm3. Uuringusse kaasamisel said 95% patsientidest retroviirusevastast ravi. Esialgsed SVR12 andmed on saadaval 210 katsealuse kohta.
Tabelis 15 on esitatud ravivastuse määrad genotüübi ja kokkupuute alusel eelneva HCV-vastase raviga.
Tabel 15: ravivastuse määrad PHOTON-1 uuringus
a Retsidiivi nimetaja on HCV RNA -ga patsientide arv
b "Muu" hõlmab katsealuseid, kes ei saavutanud SVR12 ja ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumidele (nt jäid järelkontrolli alla).
Tabelis 16 on esitatud alamrühmade analüüs genotüübi järgi tsirroosi osas.
Tabel 16: SVR12 protsendid genotüübiga valitud alarühmade kaupa PHOTON-1 uuringus
NT = ravi naiivne; PT = eelnevalt töödeldud.
Patsiendid, kes ootavad maksa siirdamist - Uuring 2025
Sofosbuviiri on uuritud HCV-ga nakatunud isikutel, kes ootavad maksa siirdamist, avatud kliinilises uuringus, et teha kindlaks siirdamisjärgse HCV uuesti nakatumise vältimiseks enne siirdamist manustatud sofosbuviiri ja ribaviriini ohutus ja efektiivsus. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli post -siirdamise viroloogiline vastus (siirdamisjärgne viroloogiline vastus, pTVR, HCV RNA Tabel 17: siirdamisjärgne viroloogiline vastus HCV RNA-ga isikutel a Teemad, mida saab hinnata, on määratluse kohaselt need, kes on jõudnud esialgse analüüsi ajal määratud vaatlusintervalli. b pTVR: siirdamisjärgne viroloogiline vastus (HCV RNA
Patsientidel, kes lõpetasid ravi 24 nädala pärast, oli protokolli kohaselt retsidiivide määr 11/15. Maksasiirdamise saajad - Uuring 0126 Sofosbuviiri uuriti avatud kliinilises uuringus, et teha kindlaks 24-nädalase sofosbuviiri ja ribaviriini ravi ohutus ja efektiivsus kroonilise C-hepatiidiga maksa siirdatud patsientidel. Abikõlblikud isikud olid 18-aastased ja vanemad ning neile oli siirdatud maks. uuringutel oli HCV RNA ≥104 RÜ / ml ja dokumenteeritud tõendid kroonilise HCV infektsiooni kohta enne siirdamist. Ribaviriini algannus oli 400 mg, jagatuna kaheks ööpäevaseks annuseks.Kui katsealuste hemoglobiinisisaldus püsis ≥12 g / dl, suurendati ribaviriini annust 2., 4. nädalal ja kuni 4-nädalaste intervallidega, kuni sobiva annuseni, mis põhineb kehakaalul (1000 mg päevas isikutel kehakaaluga alla 75 kg, 1200 mg päevas isikutel kehakaaluga 75 kg või rohkem). Keskmine ribaviriini annus oli 4. – 24. Nädalal 600–800 mg ööpäevas. Osaleti nelikümmend isikut (33 genotüübi 1 HCV infektsiooniga, 6 genotüübi 3 HCV infektsiooniga ja 1 genotüübi 4 HCV infektsiooniga), kellest 35-l oli eelmine interferoonipõhine ravi ebaõnnestunud, samas kui 16 neist põdesid tsirroosi. Kakskümmend kaheksa 40 isikust (70%) saavutasid SVR12: 22/33 (73%) 1. genotüübi HCV infektsiooniga, 6/6 (100%) 3. genotüübiga ja 0/1 HCV infektsiooniga (0%) nakatunud HCV genotüübiga 4. Kõik katsealused, kes saavutasid SVR12, saavutasid SVR24 ja SVR48. Ülevaade tulemustest raviskeemi ja ravi kestuse järgi, uuringute võrdlus Järgmistes tabelites (tabelid 18 kuni 21) esitatakse 2. ja 3. faasi uuringute annustamisandmed, et aidata arstidel määrata üksikute patsientide jaoks parim raviskeem. Tabel 18. Tulemused raviskeemi ja ravi kestuse järgi, 1. genotüübi HCV infektsiooni uuringute võrdlus n = SVR12 vastusega katsealuste arv; N = katsealuste koguarv rühma kohta. a Varem ravitud HCV genotüübi 1 infektsiooniga patsientide kohta puuduvad andmed sofosbuviiri, alfa -peginterferooni ja ribaviriini kombinatsiooni kohta. Kaaluda tuleks nende patsientide ravi ning sofosbuviiri, alfa -peginterferooni ja ribaviriini ravi pikendamist. ja kuni 24 nädalat, eriti alarühmade puhul, kellel on üks või mitu tegurit, mis on ajalooliselt seotud madala ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravimitele (eelnev vastuse puudumine alfa-peginterferoonile ja ribaviriinravile, fibroos / kaugelearenenud tsirroos, kõrgenenud viiruskontsentratsioon, mustanahaline päritolu, mitte-CC IL28B genotüüp). b Uurimuslikud või 2. faasi uuringud Tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult, kuna katsealuste arv on väike ja patsientide valik võib mõjutada SVR -i esinemissagedust. c Mõlema uuringu kokkuvõtlikud andmed. Tabel 19. Tulemused raviskeemi ja ravi kestuse järgi, genotüübi 2 HCV infektsiooni uuringute võrdlus n = SVR12 vastusega katsealuste arv; N = katsealuste koguarv rühma kohta. a Need andmed on esialgsed. b Uurimuslikud või 2. faasi uuringud Tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult, kuna katsealuste arv on väike ja SVR esinemissagedust võib mõjutada patsiendi valik. ELECTRONi uuringus (N = 11) oli ravi peginterferooniga kombinatsioonis sofosbuviiri + ribaviriiniga 4 kuni 12 nädalat. c Nendes kahes uuringus ei olnud kõigil patsientidel tsirroos. Tabel 20: tulemused raviskeemi ja ravi kestuse järgi, võrdlus uuringutega genotüübi 3 HCV infektsiooniga n = SVR12 vastusega katsealuste arv; N = katsealuste koguarv rühma kohta. a Need andmed on esialgsed. b Uurimuslikud või 2. faasi uuringud Tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult, kuna katsealuste arv on väike ja SVR -i määra võib mõjutada patsiendi valik. ELECTRONi uuringus (N = 11) oli ravi peginterferooniga kombinatsioonis sofosbuviiri + ribaviriiniga 4 kuni 12 nädalat. c. Nendes kahes uuringus ei olnud kõigil patsientidel tsirroos. Tabel 21. Tulemused raviskeemi ja ravi kestuse järgi, 4., 5. või 6. genotüübi HCV infektsiooni uuringute võrdlus n = SVR12 vastusega katsealuste arv; N = katsealuste koguarv rühma kohta. Lapsed Euroopa Ravimiamet lükkas edasi kohustuse esitada sofosbuviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise C -hepatiidi raviks (vt lõik 4.2). Sofosbuviir on nukleotiidide eelravim, mis metaboliseerub ulatuslikult. Aktiivne metaboliit moodustub hepatotsüütides ja seda plasmas ei täheldata. Peamine (> 90%) metaboliit, GS-331007, on inaktiivne ja moodustub aktiivse metaboliidi moodustamiseks järjestikku ja paralleelselt. Imendumine Sofosbuviiri ja peamise ringleva metaboliidi GS-331007 farmakokineetilised omadused määrati tervetel täiskasvanutel ja kroonilise C-hepatiidiga isikutel. Pärast suukaudset manustamist imendus sofosbuviir kiiresti ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni täheldati ~ 0,5–2 tundi pärast manustamist, sõltumata annuse tasemest. GS-331007 maksimaalset plasmakontsentratsiooni täheldati 2 ... 4 tundi pärast manustamist. Genotüübi 1–6 HCV-ga nakatunud katsealuste populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal (n = 986) oli sofosbuviiri ja GS-331007 püsiseisundi AUC0-24 1010 ng • h / ml ja 7200 ng • h / ml. Võrreldes tervete isikutega (n = 284) oli sofosbuviiri ja GS-331007 AUC0-24 HCV-ga nakatunud isikutel vastavalt 57% kõrgem ja 39% madalam. Toidu tarbimise mõju Võrreldes tühja kõhuga aeglustas sofosbuviiri ühekordse annuse manustamine koos standardiseeritud suure rasvasisaldusega einega sofosbuviiri imendumise kiirust. Sofosbuviiri imendumise määr suurenes ligikaudu 1,8 korda, mõjudes maksimaalsele kontsentratsioonile piiratud. ei muutunud kõrge rasvasisaldusega eine juuresolekul. Levitamine Sofosbuviir ei ole substraat maksahaarde transportijatele, orgaanilist aniooni transportivale polüpeptiidile (orgaaniline anioone transportiv polüpeptiid, OATP) 1B1 või 1B3 ja orgaanilise katiooni transportija (orgaanilise katiooni transportija(OCT)orgaaniliste anioonide transportija, OAT) 1 või 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP või MATE1. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole ravimitransportööride P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 inhibiitorid. GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ja MATE1 inhibiitor. Sofosbuviir seondub ligikaudu 85% ulatuses inimese plasmavalkudega (andmed ex vivo) ja seondumine ei sõltu ravimi kontsentratsioonist vahemikus 1 mcg / ml kuni 20 mcg / ml. GS -331007 seondumine valkudega inimese plasmas oli minimaalne. Pärast ühekordset 400 mg [14C] -sofosbuviiri annust tervetel isikutel 14C radioaktiivsuse vere ja plasma suhe oli ligikaudu 0,7. Biotransformatsioon Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, moodustades farmakoloogiliselt aktiivse nukleosiidi analoogtrifosfaadi GS-461203. Metaboolne aktiveerimisrada hõlmab karboksüülestri jäägi järjestikust hüdrolüüsi, mida katalüüsivad inimese ensüümid katepsiin A (CatA) või karboksüesteraas 1 (CES1). Ja fosforamidaadi lõhustamine HINT1 valgu poolt (histidiini triaadi nukleotiidi siduv valk 1), millele järgneb fosforüülimine pürimidiini nukleotiidi biosünteesi rajaga. Defosforüülimine kutsub esile nukleosiidmetaboliidi GS-331007 moodustumise, mida ei saa tõhusalt ümber fosforüülida ja millel puudub HCV-vastane toime. in vitro. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole ensüümide UGT1A1 või CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 substraadid ega inhibiitorid. Pärast ühekordset 400 mg [14C] -sofosbuviiri suukaudset annust olid sofosbuviir ja GS-331007 vastavalt ligikaudu 4% ja> 90% ravimiga seotud süsteemse ekspositsiooni eest (sofosbuviiri ja selle metaboliitide kaaluga kohandatud AUC summa) ). Elimineerimine Pärast [14C] -sofosbuviiri ühekordse 400 mg suukaudse annuse manustamist oli keskmine koguannuse taastumine suurem kui 92%ning see moodustas vastavalt umbes 80%, 14%ja 2,5%uriinist väljaheites ja väljahingatavas õhus. Suurem osa uriiniga leitud sofosbuviiri annusest oli GS-331007 (78%), 3,5% aga sofosbuviirina. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonitee on neerukliirens ja suur osa eritub aktiivselt. Sofosbuviiri ja GS-331007 keskmine poolväärtusaeg oli vastavalt 0,4 ja 27 tundi. Lineaarsus / mittelineaarsus Sofosbuviiri ja selle peamise metaboliidi GS-331007 annuse lineaarsus määrati tervetel isikutel tühja kõhuga. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC on vahemikus 200 mg kuni 400 mg peaaegu proportsionaalne annusega. Farmakokineetilised omadused teatud populatsioonides Sugu ja rahvus Sofosbuviiri ja GS-331007 puhul ei leitud soo või etnilise kuuluvuse tõttu kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Eakad kodanikud HCV-ga nakatunud isikute populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et analüüsitud vanuserühmas (19-75 aastat) ei olnud vanusel sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju. Sofosbuviiriga läbi viidud kliinilistes uuringutes osales 65 isikut vanuses 65 aastat ja üle selle. Üle 65 -aastastel isikutel täheldatud ravivastused olid kõigis ravirühmades sarnased nooremate isikute omaga. Neerukahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti HCV negatiivsetel isikutel, kellel oli kerge (eGFR ≥ 50 ja 2), mõõdukas (eGFR ≥ 30 ja 2) ja raske (eGFR 2) neerukahjustus ning isikutel, kellel oli ESRD ja kellel oli vaja ühekordset annust mg sofosbuviiri. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2) oli sofosbuviiri AUC0-inf kerge neerukahjustuse korral vastavalt 61%, 107% ja 171% kõrgem, mõõdukas ja raske, samas kui AUC0-inf GS-331007 oli 55%, 88% ja 451% kõrgem. ESRD-ga isikutel oli võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega sofosbuviiri AUC0-inf 28% kõrgem, kui sofosbuviiri manustati 1 tund enne hemodialüüsi ja 60% kõrgem, kui sofosbuviiri manustati 1 tund pärast hemodialüüsi. See ei olnud võimalik et usaldusväärselt määrata GSR-331007 AUC0-inf ESRD-ga isikutel. Siiski näitavad andmed, et ESRD-ga isikutel on vähemalt 10 korda ja 20 korda suurem kokkupuude GS-331007-ga võrreldes tervete isikutega, kui Sovaldi manustati vastavalt 1 tund enne või 1 tund pärast hemodialüüsi. Hemodialüüsiga on võimalik edukalt eemaldada (53% ekstraheerimiskiirus) peamine tsirkuleeriv metaboliit GS-331007. 4-tunnine hemodialüüs eemaldas ligikaudu 18% manustatud annusest. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Sovaldi ohutus raske neerukahjustuse või ESRD korral ei ole tõestatud (vt lõik 4.4). ). Maksakahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 400 mg sofosbuviiri 7 -päevast manustamist HCV infektsiooniga ja mõõduka või raske maksakahjustusega (CPT klass B ja C) patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega oli sofosbuviiri AUC0-24 mõõduka ja raske maksakahjustuse korral vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC0-24 oli suurem kui 18% ja 9%. HCV-ga nakatunud isikute populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et tsirroosil ei olnud kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonile. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2). Lapsed Sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2). Farmakokineetiline (mis) / farmakodünaamiline (milline) suhe Efektiivsus kiire viroloogilise ravivastuse osas korreleerub nii sofosbuviiri kui ka GS-331007 ekspositsiooniga. Siiski ei ole näidatud, et need üksused on 400 mg terapeutilise annuse korral üldised tõhususe asendusmarkerid (SVR12). Korduvate annuste toksikoloogilistes uuringutes rottidel ja koertel põhjustasid diastereoisomeerse segu 1: 1 suured annused negatiivset mõju maksale (koer) ja südamele (rott) ning seedetrakti reaktsioone (koer). Sofosbuviiri kokkupuudet närilistega tehtud uuringutes ei suudetud tuvastada tõenäoliselt kõrge esteraasi aktiivsuse tõttu; Siiski oli kokkupuude peamise metaboliidiga GS-331007 ebasoodsas annuses 29 korda (rott) ja 123 korda (koer) suurem kui 400 mg sofosbuviiri kliiniline ekspositsioon. Kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud maksa ja südamega seotud tulemusi kliinilises ekspositsioonis 9 korda (rott) ja 27 korda (koer) kõrgema ekspositsiooni korral. Sofosbuviir ei olnud testide seerias genotoksiline in vitro või in vivo sealhulgas bakterite mutageensus, kromosomaalne aberratsioon inimese perifeerse vere lümfotsüütidega ja hiire mikrotuumade test in vivo. Kantserogeensusuuringud hiirtel ja rottidel ei näidanud kantserogeenset potentsiaali, kui sofosbuviir manustati hiirtele annustes kuni 600 mg / kg päevas ja rottidel 750 mg / kg päevas. Nendes uuringutes oli kokkupuude GS-331007-ga kuni 30 korda (hiir) ja 15 korda (rott) suurem kui kliiniline ekspositsioon 400 mg sofosbuviiri kasutamisel. Sofosbuviir ei mõjutanud rottide embrüo-loote elujõulisust ega viljakust ega olnud teratogeenne rottide ja küülikute arengu uuringutes. Rottidel ei täheldatud kahjulikku mõju käitumisele, paljunemisele ega arengule. Küülikute uuringutes oli sofosbuviiri ekspositsioon 9 korda suurem kui eeldatav kliiniline ekspositsioon. Sofosbuviiri ekspositsiooni ei saanud rottidega läbi viidud uuringutes kindlaks teha, kuid peamise inimese metaboliidi sisaldus oli 8–28 korda suurem kui 400 mg sofosbuviiri kliiniline ekspositsioon. Sofosbuviirist saadud materjal kanti tiinetel rottidel läbi platsenta ja imetavate rottide piima. Tahvelarvuti tuum Mannitool (E421) Mikrokristalne tselluloos (E460 (i)) Kroskarmelloosnaatrium Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Kattekile Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Ei ole asjakohane. 3 aastat. See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi. Sovaldi tabletid on saadaval lastekindla korgiga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, mis sisaldavad 28 õhukese polümeerikattega tabletti koos silikageelkuivatusaine ja polüester-spiraaliga. Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga, ja välispakendid, mis sisaldavad 84 (3 pudelit, milles on 28) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Ühendkuningriik EL/1/13/894/001 043196017 EL/1/13/894/002 043196029 Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2014 10/2015
12. nädal siirdamisjärgselt (pTVR) b
Viroloogiline reaktsioon hinnatavatel isikutel 23/37 (62%)
Patsientide populatsioon (uuringu number / nimi) Skeem / kestus Alagrupp SVR12 protsendid (n / N) Ravi naiivne (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 nädalat Globaalne 90% (262/292) Genotüüp 1a 92% (206/225) Genotüüp 1b 83% (55/66) Mitte tsirroos 93% (253/273) Tsirrootiline 80% (43/54) Ravi mittesaanud ja HIV-ga nakatunud (PHOTON-1) SOF + RBV 24 nädalat Globaalne 76% (87/114) Genotüüp 1a 82% (74/90) Genotüüp 1b 54% (13/24) Mitte tsirroos 77% (84/109) Tsirrootiline 60% (3/5) Ravi mittesaanud (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 nädalat Globalec 65% (104/159) Genotüüp 1ac 69% (84/121) Genotüüp 1bc 53% (20/38) Mitte tsirrootiline 68% (100/148)
Tsirrootiline 36% (4/11)
Patsientide populatsioon (uuringu number / nimi) Skeem / kestus Alagrupp SVR12 protsendid (n / N) Naiivne ravi (FISSION) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 95% (69/73) Mitte tsirroos 97% (59/61) Tsirrootiline 83% (10/12) Interferoonravi (POSITRON) talumatus, sobimatus või soovimatus SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 93% (101/109) Mitte tsirroos 92% (85/92) Tsirrootiline 94% (16/17) Varem töödeldud (FUSION) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 82% (32/39) Mitte tsirroos 90% (26/29) Tsirrootiline 60% (6/10) Ravi naiivne (VALENCE) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 97% (31/32) Mitte tsirroos 97% (29/30) Tsirrootiline 100% (2/2) Varem töödeldud (VALENCE) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 90% (37/41) Mitte tsirroos 91% (30/33) Tsirrootiline 88% (7/8) Varem töödeldud (FUSION) SOF + RBV 16 nädalat Globaalne 89% (31/35) Mitte tsirroos 92% (24/26) Tsirrootiline 78% (7/9) Ravi mittesaanud ja HIV-ga nakatunud (PHOTON-1) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 88% (23/26) Mitte tsirroos 88% (22/25) Tsirrootiline 100% (1/1) Varem ravitud ja HIV-ga nakatunud (PHOTON-1) SOF + RBV 24 nädalat Globalea 93% (14/15) Mitte tsirroos 92% (12/13) Tsirrootika 100% (2/2) Ravi mittesaanud (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 nädalat Globaalne 96% (25/26) c Varem töödeldud (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 nädalat Globaalne 96% (22/23) Mitte tsirroos 100% (9/9)
Tsirrootiline 93% (13/14)
Patsientide populatsioon (uuringu number / nimi) Skeem / kestus Alagrupp SVR12 protsendid (n / N) Naiivne ravi (FISSION) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 56% (102/183) Mitte tsirroos 61% (89/145) Tsirrootiline 34% (13/38) Interferoonravi (POSITRON) talumatus, sobimatus või soovimatus SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 61% (60/98) Mitte tsirroos 68% (57/84) Tsirrootiline 21% (3/14) Varem töödeldud (FUSION) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 30% (19/64) Mitte tsirroos 37% (14/38) Tsirrootiline 19% (5/26) Varem töödeldud (FUSION) SOF + RBV 16 nädalat Globaalne 62% (39/63) Mitte tsirroos 63% (25/40) Tsirrootiline 61% (14/23) Naiivne ravi (VALENCE) SOF + RBV 24 nädalat Globaalne 93% (98/105) Mitte tsirroos 94% (86/92) Tsirrootiline 92% (12/13) Varem töödeldud (VALENCE) SOF + RBV 24 nädalat Globaalne 77% (112/145) Mitte tsirroos 85% (85/100) Tsirrootiline 60% (27/45) Ravi mittesaanud ja HIV-ga nakatunud (PHOTON-1) SOF + RBV 12 nädalat Globaalne 67% (28/42) Mitte tsirroos 67% (24/36) Tsirrootiline 67% (4/6) Varem ravitud ja HIV-ga nakatunud (PHOTON-1) SOF + RBV 24 nädalat Globalea 92% (12/13) Mitte tsirroos 100% (8/8) Tsirrootika 80% (4/5) Ravi mittesaanud (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 nädalat Globalec 97% (38/39) Varem töödeldud (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 nädalat Globaalne 83% (20/24) Mitte tsirroos 83% (10/12)
Tsirrootiline 83% (10/12)
Patsientide populatsioon (uuringu number / nimi) Skeem / kestus Alagrupp SVR12 protsendid (n / N) Ravi naiivne (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 nädalat Globaalne 97% (34/35) Mitte tsirroos 100% (33/33)
Tsirrootiline 50% (1/2)
05.2 Farmakokineetilised omadused
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
06.2 Sobimatus
06.3 Kehtivusaeg
06.4 Säilitamise eritingimused
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
11.0 RAADIO -NARKOLOOGIDE TÄIELIKUD SISEMISE KIIRGUSDOSIMETRIA ANDMED
12.0 RAADIO -NARKOOTIKUTE TÄIENDAVAD ÜKSIKASJALIKUD JUHISED AJALISE ETTEVALMISTUSE JA KVALITEEDIKONTROLLI KOHTA
