Toimeained: rituksimab
MabThera 100 mg infusioonilahuse kontsentraat
Mabthera pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- MabThera 100 mg infusioonilahuse kontsentraat
- MabThera 500 mg infusioonilahuse kontsentraat
- MabThera 1400 mg lahus subkutaanseks süstimiseks
Näidustused Miks Mabtherat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Mis on MabThera
MabThera sisaldab toimeainena rituksimabi - teatud tüüpi valku, mida nimetatakse monoklonaalseks antikehaks ja mis seondub teatud valgete vereliblede, mida nimetatakse B -lümfotsüütideks, pinnale. Kui rituksimab seondub nende rakkude pinnaga, tapab need rakud.
Milleks MabTherat kasutatakse
MabTherat võib kasutada paljude erinevate seisundite raviks täiskasvanutel. Arst võib teile välja kirjutada MabThera järgmiste haiguste raviks:
a) Mitte-Hodgkini lümfoom
Mitte-Hodgkini lümfoom on lümfikoe (immuunsüsteemi osa) haigus, mis hõlmab B-lümfotsüüte, mis on eriline valgete vereliblede tüüp.
MabTherat võib manustada monoteraapiana (üksi) või koos teiste ravimitega, mida ühiselt nimetatakse keemiaraviks.
Patsientidel, kelle ravi osutub tõhusaks, võib MabTherat kasutada säilitusravina 2 aastat pärast esialgse ravi lõppu.
b) Krooniline lümfleukeemia
Krooniline lümfotsüütleukeemia (CLL) on täiskasvanute leukeemia kõige levinum vorm. KLL hõlmab teatud lümfotsüüte, B -rakku, mis pärineb luuüdist ja küpseb lümfisõlmedes. KLL -iga patsientidel on liiga palju ebanormaalseid lümfotsüüte, mis muutuvad võivad koguneda peamiselt luuüdisse ja verre. Nende ebanormaalsete B -lümfotsüütide vohamine on teie sümptomite põhjuseks. MabThera koos keemiaraviga hävitab need rakud, mis bioloogiliste protsesside käigus organismist järk -järgult eemaldatakse.
c) reumatoidartriit
MabTherat kasutatakse reumatoidartriidi raviks.Reumatoidartriit on haigus, mis mõjutab liigeseid. B -lümfotsüüdid vastutavad mõnede teie sümptomite eest. MabTherat kasutatakse reumatoidartriidi raviks inimestel, kes on proovinud teisi ravimeid, kuid on lakanud töötamast, ei toiminud piisavalt hästi või põhjustasid kõrvaltoimeid. MabTherat võetakse tavaliselt koos teise ravimiga metotreksaat. MabThera aeglustab reumatoidartriidi põhjustatud liigesekahjustusi ja suurendab võimet teha tavapäraseid igapäevaseid tegevusi.
Parimat vastust MabTherale on täheldatud neil, kellel on positiivne vereanalüüs reumatoidfaktori (RF) ja / või tsüklivastase tsitrulliinitud peptiidi (anti-CCP) suhtes. Mõlemad testid on reumatoidartriidi korral tavaliselt positiivsed ja aitavad diagnoosi kinnitada.
d) granulomatoos koos polüangiidiga ja mikroskoopiline polüangiit
MabTherat kasutatakse granulomatoosi remissiooni esilekutsumiseks koos polüangiidiga (ametlikult nimetatakse Wegeneri tõveks) või mikroskoopiliseks polüangiidiks koos glükokortikoididega. Granulomatoos koos polüangiidiga ja mikroskoopiline polüangiit on kaks veresoonte põletiku vormi, mis mõjutavad peamiselt kopse ja neere, kuid võib mõjutada ka teisi organeid.Nende seisundite põhjus on seotud B -lümfotsüütidega.
Vastunäidustused Kui Mabtherat ei tohi kasutada
Ärge võtke MabTherat:
- kui olete rituksimabi, teiste rituksimabi sarnaste valkude või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
- kui teil on praegu "raske aktiivne infektsioon;
- kui teie immuunsüsteem on nõrk;
- kui teil on raske südamepuudulikkus või raske ravile allumatu südamehaigus ja teil on reumatoidartriit, granulomatoos koos polüangiidiga või mikroskoopiline polüangiit.
Ärge võtke MabTherat, kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta. Kui te pole milleski kindel, pidage enne MabThera manustamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Mabthera võtmist
Enne MabThera manustamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:
- kui teil on varem olnud hepatiit või võib see olla ka praegu, kuna vähesel juhul võib MabThera põhjustada B -hepatiidi taasaktiveerumist, mis võib väga harvadel juhtudel lõppeda surmaga. Arst jälgib hoolikalt patsiente, kellel on esinenud B -hepatiidi infektsiooni, selle infektsiooni nähtude suhtes;
- kui teil on kunagi olnud südameprobleeme (nt stenokardia, südamepekslemine või südamepuudulikkus) või teil on olnud hingamisprobleeme.
Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta (või kui te pole milleski kindel), pidage enne MabThera manustamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Arst võib teile MabThera võtmise ajal erilist tähelepanu pöörata.
Kui teil on reumatoidartriit, polüangiitiga granulomatoos või mikroskoopiline polüangiit, rääkige sellest oma arstile
- kui te arvate, et teil on infektsioon, isegi kerge nagu külm. MabThera poolt mõjutatud rakke kasutatakse infektsioonide vastu võitlemiseks ja enne MabThera võtmist peate ootama, kuni infektsioon on kõrvaldatud. Samuti rääkige oma arstile, kui teil on varem olnud palju nakkusi või kui teil on rasked infektsioonid;
- kui te arvate, et vajate lähitulevikus mingeid vaktsineerimisi, sealhulgas teistesse riikidesse reisimiseks vajalikke vaktsineerimisi. Mõnda vaktsiini ei tohi manustada samal ajal kui MabThera või mitu kuud pärast MabThera võtmist. Arst kaalub enne MabThera võtmist, kas saate vaktsineerida.
Lapsed ja noorukid
Rääkige oma arsti, apteekri või meditsiiniõega enne selle ravimi andmist, kui teie või teie laps on alla 18 -aastane, kuna praegu ei ole palju teavet MabThera kasutamise kohta lastel ja noorukitel.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Mabthera toimet
Rääkige oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid ja taimseid ravimeid, kuna MabThera võib mõjutada mõnede ravimite toimet ja vastupidi.
Rääkige oma arstile eelkõige:
- kui te võtate ravimeid hüpertensiooni raviks. Teil võidakse paluda lõpetada nende ravimite võtmine 12 tunniks enne MabThera võtmist, kuna mõnedel inimestel esineb MabThera võtmise ajal vererõhu langus;
- kui te olete varem võtnud immuunsüsteemi mõjutavaid ravimeid, näiteks keemiaravi või immunosupressiivseid ravimeid.
Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta (või kui te pole milleski kindel), pidage enne MabThera manustamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus, imetamine ja viljakus
Rääkige oma arstile või õele, kui olete rase, kahtlustate või kavatsete rasestuda, sest MabThera võib läbida platsenta ja mõjutada last.
Kui teil on rasestumisvõimalus, peate te ja teie partner kasutama MabThera -ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast viimase MabThera -ravi saamist tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
MabThera võib imenduda rinnapiima, nii et te ei tohi rinnaga toita selle ravimi kasutamise ajal ega 12 kuud pärast viimast ravi MabTheraga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ei ole teada, kas MabThera mõjutab autojuhtimise ja tööriistade või masinate käsitsemise võimet.
Annustamine ja kasutusviis Kuidas Mabtherat kasutada: Annustamine
Haldus
MabThera annab teile selle ravi kasutamisel kogenud arst või meditsiiniõde. Nad jälgivad teid hoolikalt selle ravimi manustamise ajal kõrvaltoimete avastamiseks.
MabTherat manustatakse alati tilkhaaval infusioonina veeni (intravenoosne infusioon).
Ravimid, mida manustatakse enne iga MabThera infusiooni
Enne MabThera infusiooni manustatakse teile teisi ravimeid (premedikatsioon), et vältida või vähendada võimalike kõrvaltoimete esinemist.
Kui palju ja kui sageli te ravi saate
a) Kui teid ravitakse mitte-Hodgkini lümfoomi vastu
- Kui teile manustatakse ainult MabThera’t
MabTherat manustatakse teile üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Võimalikud on korduvad ravikuurid MabTheraga.
- Kui teile manustatakse MabTherat koos keemiaraviga
Te saate MabThera't samal päeval, kui saate keemiaravi; nende manustamine toimub tavaliselt iga 3 nädala järel, maksimaalselt 8 korda
- Kui te reageerite ravile hästi, võidakse teile MabThera’t manustada säilitusravina iga kahe kuni kolme kuu järel kahe aasta jooksul. Sõltuvalt teie ravivastusest võib arst seda manustamisskeemi muuta.
b) kui teid ravitakse kroonilise lümfotsüütilise leukeemiaga
Kui teid ravitakse MabThera'ga kombinatsioonis keemiaraviga, saate MabThera infusioone 1. tsükli 0. päeval, seejärel iga tsükli 1. päeval kokku 6 tsüklit. Iga tsükkel kestab 28 päeva. Pärast MabThera infusiooni tuleb teha keemiaravi. Teie arst otsustab, kas te saate samaaegselt toetavat ravi.
c) kui teil ravitakse reumatoidartriiti
Iga ravitsükkel koosneb kahest eraldi infusioonist, mis manustatakse 2-nädalase intervalliga. Võimalikud on korduvad ravikuurid MabTheraga. Teie haiguse tunnuste ja sümptomite põhjal otsustab arst, millal teile edasisi kursusi teha. See võib juhtuda mitme kuu pärast.
d) kui teil ravitakse granulomatoosi polüangiiti või mikroskoopilist polüangiiti
Ravi MabThera'ga hõlmab nelja eraldi infusiooni, mis manustatakse iganädalaste intervallidega. Enne ravi alustamist MabThera'ga süstitakse kortikosteroide. Teie arst võib teie seisundi raviks suukaudset kortikosteroidi manustamist alustada igal ajal.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoimed Millised on Mabthera kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Enamik kõrvaltoimeid on kerged või mõõdukad, kuid mõnel juhul võivad need olla rasked ja vajavad ravi. Harva on mõned neist reaktsioonidest lõppenud surmaga.
Infusioonireaktsioonid
Esimese infusiooni ajal või esimese 2 tunni jooksul pärast seda võib teil tekkida palavik, külmavärinad ja värisemine. Harvem võib mõnel patsiendil tekkida valu infusioonikohas, villid, naha sügelus, halb enesetunne, väsimus, peavalu, hingamisraskus, keele või kõri turse, ärritus või nohu, oksendamine, soe või soe tunne. Südamepekslemine, südameatakk või trombotsüütide arvus. Kui teil on südamehaigus või stenokardia, võivad need reaktsioonid süveneda. Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, rääkige sellest infusiooni andjale kohe, sest infusioonikiirust võib olla vaja aeglustada või see peatada. Võib osutuda vajalikuks täiendav ravi, näiteks antihistamiini või paratsetamooliga. Kui need sümptomid on kadunud või paranenud, võib infusiooni jätkata. Neid reaktsioone esineb vähem pärast teist infusiooni. Kui need reaktsioonid on rasked, võib teie arst otsustada MabThera -ravi lõpetada.
Infektsioonid
Rääkige oma arstile kohe, kui teil on mingeid infektsiooni tunnuseid, sealhulgas:
- palavik, köha, kurguvalu, põletustunne urineerimisel, nõrkus või üldine halb enesetunne;
- mälukaotus, probleemne mõtlemine, kõndimisraskused või nägemise kaotus - need võivad olla põhjustatud väga harvaesinevast tõsisest infektsioonist, mis on lõppenud surmaga (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia või PML). MabThera -ravi ajal võivad teil infektsioonid kergemini areneda.
- Need on sageli külmetushaigused, kuid on esinenud kopsupõletikku või kuseteede infektsioone. Need seisundid on loetletud allpool loetelus jaotises "Muud kõrvaltoimed".
Kui teid ravitakse reumatoidartriidi vastu, leiate selle teabe ka patsiendi hoiatuskaardilt, mille annab teile arst. Oluline on see hoiatuskaart kaasas kanda ja oma pereliikmele või kellelegi näidata muidu hoolitse tema eest.
Nahareaktsioonid
Väga harva võivad tekkida rasked nahareaktsioonid koos villidega, mis võivad olla eluohtlikud. Nahal või limaskestadel, näiteks suu sees, suguelundite piirkonnas või silmalau piirkonnas, võib ilmneda punetus, mis on sageli seotud villidega, ja võib esineda palavik. Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile.
Muud kõrvaltoimed
a) Kui teid ravitakse mitte-Hodgkini lümfoomi või kroonilise lümfotsüütilise leukeemiaga
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st):
- bakteriaalsed või viirusnakkused, bronhiit
- madal valgete vereliblede arv koos palavikuga või ilma või trombotsüüdid (vererakud)
- iiveldus
- peanaha kiilaspäisus, külmavärinad, peavalu
- immuunsüsteemi langus - teatud antikehade, mida nimetatakse immunoglobuliinideks (IgG), vähenemise tõttu veres, mis aitavad organismil end infektsioonide eest kaitsta.
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st):
- vereinfektsioonid (sepsis), kopsupõletik, vöötohatis, nohu, bronhide infektsioon, seeninfektsioonid, teadmata päritoluga infektsioonid, sinusiit, B -hepatiit
- madal punaste vereliblede arv (aneemia), madal kõigi vererakkude arv
- allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus)
- kõrge veresuhkur, kehakaalu langus, näo ja keha turse, kõrge "ensüümi" LDH "sisaldus veres, madal kaltsiumisisaldus veres
- ebanormaalsed aistingud nahas - nagu tuimus, kipitus, kipitus, põletustunne, venitatud naha tunne, puudutustunne
- rahutustunne, uinumisraskused
- näo ja teiste nahapiirkondade punetus veresoonte laienemise tagajärjel
- pearinglus või ärevus
- suurenenud pisaravool, pisarakanali probleemid, silmapõletik (konjunktiviit)
- pidev helin kõrvus, valu kõrvas
- südameprobleemid - näiteks südameatakk, ebaregulaarne või kiire südame löögisagedus
- kõrge või madal vererõhk (vererõhu langus, eriti seistes)
- hingamisteede lihaste kokkutõmbumine, mis põhjustab vilistavat hingamist (bronhospasm), põletikku, ärritust kopsudes, kurgus ja siinustes, õhupuudust, nohu
- oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, kurgu ja suu ärritus või haavandid, neelamisprobleemid, kõhukinnisus, seedehäired
- söömishäired: ebapiisav toidu tarbimine, mis põhjustab kehakaalu langust
- nõgestõbi, suurenenud higistamine, öine higistamine
- lihasprobleemid - näiteks lihasjäikus, liigese- või lihasvalu, selja- ja kaelavalu
- üldine halb enesetunne, rahutus või väsimus, värinad, gripinähud
- mitme organi puudulikkus.
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st):
- hüübimisprobleemid, punaste vereliblede tootmise vähenemine ja punaste vereliblede suurenenud hävitamine (hemolüütiline ja aplastiline aneemia), lümfisõlmede turse või suurenemine
- halb tuju ja huvi või naudingu kadumine tegevuste vastu, närvilisus
- maitsega seotud probleemid - näiteks maitsemeele muutused
- südameprobleemid - näiteks aeglane pulss või valu rinnus (stenokardia)
- astma, ebapiisav kogus hapnikku, mis jõuab keha organitesse
- kõhupuhitus.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000 -st):
- teatud tüüpi antikehade (immunoglobuliinid - IgM) sisalduse lühiajaline suurenemine veres, keemiline muutus veres surevate vähirakkude lagunemise tõttu
- käte ja jalgade närvide kahjustus, näo halvatus
- südamepuudulikkus
- veresoonte põletik, sealhulgas need, mis põhjustavad naha sümptomeid
- hingamispuudulikkus
- sooleseina kahjustus (perforatsioon)
- rasked nahaprobleemid villidega, mis võivad lõppeda surmaga. Nahal või limaskestadel, näiteks suu sees, suguelunditel või silmalaugudel, võib ilmneda punetus, mis on sageli seotud villidega, ja võib esineda palavik.
- neerupuudulikkus
- raske nägemiskaotus.
Teadmata (nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada):
- valgete vereliblede mittekohene vähenemine
- trombotsüütide arvu vähenemine varsti pärast infusiooni - pöörduv seisund, kuid harvadel juhtudel eluohtlik
- kuulmislangus, teiste meelte kaotus.
b) kui teid ravitakse reumatoidartriidi vastu
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st):
- infektsioonid nagu kopsupõletik (bakteriaalne)
- valu urineerimisel (kuseteede infektsioon)
- allergilised reaktsioonid, mis võivad tekkida infusiooni ajal, kuid võivad tekkida kuni 24 tundi pärast infusiooni
- vererõhu muutused, iiveldus, lööve, palavik, sügelev tunne, nohu või kinnine nina, aevastamine, värisemine, kiire südametegevus ja väsimus
- peavalu
- muutused arsti nõutavas laboratoorses analüüsis. Nende hulka kuulub teatud spetsiifiliste valkude (immunoglobuliinide) sisalduse vähenemine veres, mis aitavad kaitsta nakkuse eest.
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st):
- infektsioonid nagu bronhide põletik (bronhiit)
- valu ja täiskõhutunne nina, põskede ja silmade taga (sinusiit), kõhuvalu, oksendamine ja kõhulahtisus, hingamisraskused
- jalgade seeninfektsioon (seenhaigus)
- kõrge vere kolesteroolitase
- ebanormaalsed aistingud nahal, nagu tuimus, kipitus, kipitus või põletustunne, ishias, migreen, pearinglus
- juuste väljalangemine
- ärevus, depressioon
- seedehäired, kõhulahtisus, happe tagasivool, kurgu ja suu ärritus ja / või haavandid
- valu kõhus, seljas, lihastes ja / või liigestes.
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st):
- liigne vedelikupeetus näol ja kehal
- põletik, ärritus ja / või pinge kopsudes, kurgus, köha
- nahareaktsioonid, sealhulgas nõgestõbi, sügelus, lööve
- allergilised reaktsioonid, sealhulgas vilistav hingamine või õhupuudus, näo ja keele turse, kollaps.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000 -st):
- sümptomite kompleks, mis ilmneb mõne nädala jooksul pärast MabThera infusiooni, sealhulgas allergilised reaktsioonid, nagu lööve, sügelus, valulikud liigesed, lümfisõlmede turse ja palavik
- rasked nahareaktsioonid koos villidega, mis võivad olla eluohtlikud. Nahal või limaskestadel, näiteks suu sees, suguelundite piirkonnas või silmalau piirkonnas, võib ilmneda punetus, mis on sageli seotud villidega, ja võib esineda palavik.
Muud MabThera -ravi harva teatatud kõrvaltoimed hõlmavad infektsioonide vastu võitlemiseks kasutatavate valgete vereliblede (neutrofiilide) arvu vähenemist. Mõned infektsioonid võivad olla tõsised (palun vaadake selles osas teavet infektsioonide kohta).
c) kui teid ravitakse polüangiidiga granulomatoosi või mikroskoopilise polüangiidi vastu
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st):
- infektsioonid, nagu kopsuinfektsioonid, kuseteede infektsioonid (valulik urineerimine), külmetushaigused ja herpesinfektsioonid
- allergilised reaktsioonid, mis võivad tekkida infusiooni ajal, kuid võivad tekkida kuni 24 tundi pärast infusiooni
- kõhulahtisus
- köha või õhupuudus
- ninaverejooks
- suurenenud vererõhk
- valu liigestes või seljas
- lihaste tõmblemine või värisemine
- pearinglus
- värinad (värin, sageli kätes)
- unehäired (unetus)
- käte ja pahkluude turse.
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st):
- seedehäired
- kõhukinnisus
- nahalööbed, sealhulgas akne või plekid
- naha õhetus või punetus
- kinnine nina
- lihaste jäikus või lihasvalu
- valu lihastes või kätes või jalgades
- madal punaste vereliblede arv (aneemia)
- madal trombotsüütide arv veres suurendab kaaliumisisaldust veres
- südame rütmi või pulsi muutused tavalisest kiiremini.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000 -st):
- rasked nahareaktsioonid koos villidega, mis võivad olla eluohtlikud. Nahal või limaskestadel, näiteks suu sees, suguelunditel või silmalaugudel, võib ilmneda punetus, mis on sageli seotud villidega, ja võib esineda palavik.
- eelmise B -hepatiidi nakkuse kordumine.
MabThera võib põhjustada muutusi ka arsti nõutavas laboratoorses analüüsis.
Kui te võtate MabTherat koos teiste ravimitega, võivad mõned teie kõrvaltoimed olla tingitud teistest ravimitest.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada otse riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimed, mida saate aidata lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C). Hoida anumat valguse eest kaitsmiseks välispakendis.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida MabThera sisaldab
- MabThera toimeaine on rituksimab. Viaal sisaldab 100 mg rituksimabi (10 mg / ml).
- Abiained on naatriumtsitraat, polüsorbaat 80, naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape ja süstevesi.
Kuidas MabThera välja näeb ja pakendi sisu
MabThera on selge ja värvitu lahus, mis on saadaval infusioonilahuse kontsentraadina. 10 ml viaalid on saadaval 2 viaali pakendites.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
MABTHERA 100 MG KONTSENTRAAT infusioonilahuse valmistamiseks
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga ml sisaldab 10 mg rituksimabi.
Iga viaal sisaldab 100 mg rituksimabi.
Rituksimab on geneetiliselt muundatud kimäärne hiire / inimese monoklonaalne antikeha, mis koosneb glükosüülitud immunoglobuliinist koos inimese IgG1 konstantsete piirkondadega ning hiire kerge ahela ja raske ahela varieeruva piirkonna järjestustest.
Antikeha toodetakse imetajarakkude suspensioonikultuuri (hiina hamstri munasari) abil ja puhastatakse afiinse kromatograafia ja ioonvahetusega, sealhulgas viiruse inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuridega.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge ja värvitu vedelik.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
MabThera on näidustatud täiskasvanutel järgmiste näidustuste korral:
Mitte-Hodgkini lümfoom (NHL)
MabThera on näidustatud varem ravimata III-IV faasi follikulaarse lümfoomiga patsientide raviks kombinatsioonis keemiaraviga.
MabThera säilitusravi on näidustatud follikulaarse lümfoomiga patsientide raviks, kes reageerivad induktsioonravile.
MabThera monoteraapia on näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomiga patsientide raviks, kes on kemoresistentsed või kellel on pärast keemiaravi teine või järgnev retsidiiv.
MabThera on näidustatud CD20-positiivse hajusa B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon).
Krooniline lümfotsüütleukeemia (CLL)
MabThera kombinatsioonis kemoteraapiaga on näidustatud patsientide raviks, kellel on varem ravimata ja ägenenud / refraktaarset kroonilist lümfotsütaarset leukeemiat. Efektiivsuse ja ohutuse kohta on ainult piiratud andmed patsientide kohta, keda on varem ravitud monoklonaalsete antikehadega, sealhulgas MabTheraga, või patsientide kohta, kes ei allu eelmisele ravile MabThera pluss keemiaraviga.
Lisateavet vt lõigust 5.1.
Reumatoidartriit
MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on ilmnenud ebapiisav ravivastus või talumatus teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimite (DMARD), sealhulgas ühe või mitme kasvaja nekroosifaktori inhibiitori suhtes. (TNF).
On näidatud, et MabThera vähendab röntgenkiirtega hinnatud liigesekahjustuste progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni, kui seda manustatakse koos metotreksaadiga.
Granulomatoos koos polüangiidiga ja mikroskoopiline polüangiit
MabThera kombinatsioonis glükokortikoididega on näidustatud remissiooni esilekutsumiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on granulomatoos (Wegeneri) polüangiit (GPA) ja raske aktiivne mikroskoopiline polüangiit (MPA).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
MabTherat tuleb manustada kogenud tervishoiutöötaja hoolika järelevalve all ja keskkonnas, kus on kohe kättesaadavad elustamisvahendid (vt lõik 4.4).
Enne igat MabThera manustamist tuleb alati kasutada premedikatsiooni palavikuvastase ja antihistamiiniga, näiteks paratsetamooli ja difenhüdramiiniga.
Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel tuleb kaaluda premedikatsiooni glükokortikoididega, kui MabTherat ei manustata koos glükokortikoide sisaldava keemiaraviga.
Reumatoidartriidiga patsientidel tuleb eelravim 100 mg intravenoosse metüülprednisolooniga lõpetada 30 minutit enne MabThera infusiooni, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide (IRR) esinemissagedust ja raskust.
Patsientidel, kes põevad granulomatoosi koos polüangiidiga (Wegeneri) või mikroskoopilise polüangiidiga, soovitatakse intravenoosset metüülprednisolooni annuses 1000 mg ööpäevas 1 ... 3 päeva enne esimest MabThera infusiooni (metüülprednisolooni viimase annuse võib manustada samal päeval Sellele peab järgnema suukaudne prednisoon annuses 1 mg / kg ööpäevas (80 mg ööpäevas ei tohi ületada ja annust tuleb vähendada võimalikult kiiresti, sõltuvalt kliinilisest seisundist). ja pärast ravi MabTheraga.
Annustamine
& EGRAVE; Oluline on kontrollida ravimi etiketti, veendumaks, et patsiendile manustatakse ettenähtud viisil sobivat ravimvormi (intravenoosselt või subkutaanselt).
Mitte-Hodgkini lümfoom
Follikulaarne mitte-Hodgkini lümfoom
Assotsiatsiooniteraapia
Soovitatav MabThera annus kombinatsioonis keemiaraviga eelnevalt ravimata või retsidiivide / refraktaarsete follikulaarse lümfoomiga patsientide induktsioonraviks on 375 mg / m2 kehapinna kohta tsükli kohta kuni 8 tsükli jooksul.
MabTherat tuleb manustada iga keemiaravi tsükli 1. päeval, järgides i.v. keemiaravi glükokortikoidkomponent, kui see on kohaldatav.
Säilitusravi
• Varem ravimata follikulaarne lümfoom
Soovitatav MabThera annus, mida kasutatakse säilitusravina eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel, kes on reageerinud induktsioonravile, on: 375 mg / m2 kehapinna kohta üks kord kahe kuu jooksul (alustades 2 kuud pärast viimast raviannust). progresseerumiseks või maksimaalselt kaheks aastaks.
• retsidiivne / tulekindel follikulaarne lümfoom
Soovitatav MabThera annus, mida kasutatakse säilitusravina retsidiivse / resistentse follikulaarse lümfoomiga patsientidel, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg / m2 kehapinna kohta üks kord iga 3 kuu järel (alustades 3 kuud pärast viimast raviannust). haiguse progresseerumist või maksimaalselt kahe aasta jooksul.
Monoteraapia
• retsidiivne / tulekindel follikulaarne lümfoom
Soovitatav MabThera monoteraapia annus, mida kasutatakse induktsioonravina III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kes on kemoresistentsed või kellel on pärast keemiaravi teine või järgnev retsidiiv, on 375 mg / m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina. üks kord nädalas nelja nädala jooksul.
Uuesti ravimiseks MabThera monoteraapiaga patsientidel, kes on reageerinud eelnevale ravile MabThera monoteraapiaga retsidiivide / refraktaarse follikulaarse lümfoomi korral, on soovitatav annus 375 mg / m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas nelja nädala jooksul (vt lõik 5.1). ).
Hajus suur B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom
MabTherat tuleb kasutada koos CHOP keemiaraviga. Soovitatav annus on 375 mg / m2 kehapinna kohta, manustatuna iga keemiaravi tsükli 1. päeval 8 tsükli jooksul pärast CHOP glükokortikoidkomponendi intravenoosset infusiooni. MabThera ohutus ja efektiivsus koos teiste kemoteraapiatega hajusa B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomi korral ei ole veel tõestatud.
Annuse kohandamine ravi ajal
MabThera annust ei soovitata vähendada. Kui MabTherat manustatakse kombinatsioonis keemiaraviga, tuleb keemiaravimite annuseid standardselt vähendada.
Krooniline lümfotsüütleukeemia
KLL -iga patsientidel on soovitatav profülaktika piisava hüdratsiooniga ja urikostaatide manustamine 48 tundi enne ravi alustamist, et vähendada tuumori lüüsi sündroomi riski. CLL -ga patsientidel, kelle lümfotsüütide arv on> 25 x 109 / l, on soovitatav manustada prednisooni / 100 mg prednisolooni intravenoosselt vahetult enne MabThera infusiooni, et vähendada ägedate infusioonireaktsioonide ja / või tsütokiinide vabanemise sündroomi kiirust ja raskust.
Soovitatav MabThera annus kombinatsioonis keemiaraviga varem ravimata ja retsidiividega / refraktaarsetel patsientidel on 375 mg / m2 kehapinna kohta esimese ravitsükli päeval 0, millele järgneb 500 mg / m2 kehapinna kohta iga järgneva päeva 1. päeval tsükkel kokku 6 tsüklit. Pärast MabThera infusiooni tuleb teha keemiaravi.
Reumatoidartriit
Patsientidele, kes saavad MabTherat, tuleb iga infusiooni korral anda patsiendi hoiatuskaart.
MabThera kuur koosneb kahest 1000 mg intravenoossest infusioonist. MabThera soovitatav annus on 1000 mg intravenoosse infusiooni teel, millele järgneb teine 1000 mg intravenoosne infusioon kaks nädalat hiljem.
Edasise ravi vajadust tuleb hinnata 24 nädalat pärast eelmist tsüklit. Kui haiguse jääktegevus jääb alles, tuleks sel ajal uuesti ravida, vastasel juhul tuleks uuesti ravi edasi lükata, kuni haiguse jääktegevus uuesti ilmneb.
Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 16 ... 24 nädala jooksul pärast esialgset ravikuuri. Patsientidel, kes ei näe selle aja jooksul terapeutilist kasu, tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamist.
Granulomatoos koos polüangiidiga ja mikroskoopiline polüangiit
MabTheraga ravitavatele patsientidele tuleb iga infusiooni korral anda patsiendi hoiatuskaart.
MabThera soovitatav annus polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi granulomatoosi remissiooni induktsioonraviks on 375 mg / m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas 4 nädala jooksul (kokku 4 infusiooni).
Polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga granulomatoosiga patsientidel on MabThera -ravi ajal ja pärast seda soovitatav kopsupõletiku profülaktika. Pneumocystis jiroveci, (PCP) vastavalt vajadusele.
Spetsiaalsed populatsioonid
Lapsed
MabThera ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel (vanuses> 65 aastat) ei ole annuse kohandamine vajalik.
Manustamisviis
Valmistatud MabThera lahus tuleb manustada intravenoosse infusioonina spetsiaalse liini kaudu. Seda ei tohi manustada intravenoosse tõuke või boolusena. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tsütokiinide vabanemise sündroomi tekkimise suhtes (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel tekivad rasked reaktsioonid, eriti raske düspnoe, bronhospasm või hüpoksia, tuleb infusioon kohe lõpetada. Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiente tuleb seejärel hinnata tuumori lüüsi sündroomi esinemise suhtes, viies läbi asjakohased laboratoorsed testid ja kopsuinfiltratsiooni esinemise rindkere röntgenuuringus. Kõigil patsientidel ei tohi infusiooni jätkata enne, kui kõik on täielikult taandunud sümptomid ja laboratoorsete väärtuste normaliseerimine ning rindkere röntgen. Alles seejärel saab infusiooni jätkata esialgse kiirusega, mis on poole võrra väiksem kui varem kasutatud Kui samad tõsised kõrvaltoimed ilmnevad uuesti, tuleb ravi katkestamise otsus igal üksikjuhul eraldi hoolikalt kaaluda.
Kerged või mõõdukad infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 4.8) reageerivad üldiselt infusioonikiiruse vähenemisele Sümptomite paranedes võib infusioonikiirust suurendada.
Esimene infusioon
Soovitatav esialgne infusioonikiirus on 50 mg / h; pärast esimest 30 minutit võib seda suurendada 50 mg / h kaupa iga 30 minuti järel, maksimaalselt kuni 400 mg / h.
Järgnevad infusioonid
Kõigi näidustuste jaoks
Järgmised MabThera annused võib manustada esialgse infusioonikiirusega 100 mg / h ja suurendada 100 mg / h 30 -minutiliste intervallidega, maksimaalselt 400 mg / h.
Ainult reumatoidartriidi korral
Alternatiivne skeem järgmiste infusioonide kiiremaks manustamiseks
Kui esimese või järgneva infusioonina, mis manustati MabThera 1000 mg annuses vastavalt standardsele infusiooniskeemile, ei ole patsientidel esinenud tõsist infusiooniga seotud reaktsiooni, võib teise ja järgnevate infusioonide manustamise kiirendada sama kiirusega. eelmiste infusioonide kontsentratsioon (4 mg / ml 250 ml mahu korral).
Alustage infusiooni kiirusega 250 mg / h esimese 30 minuti jooksul ja seejärel 600 mg / h järgmise 90 minuti jooksul. Kui kiirem infusioon on hästi talutav, võib järgmiste infusioonide manustamiseks kasutada sama infusiooniplaani.
Kiiremat infusiooni ei tohi manustada patsientidele, kellel on kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, sealhulgas arütmia, või kellel on rituksimabi infusiooni või mõne muu bioloogilise ravi ajal olnud tõsiseid reaktsioone.
04.3 Vastunäidustused
Vastunäidustused kasutamiseks mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral
Ülitundlikkus toimeaine, hiire valkude või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Aktiivsed ja rasked infektsioonid (vt lõik 4.4).
Raske immuunpuudulikkusega patsiendid.
Vastunäidustused reumatoidartriidi, polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi granulomatoosi korral
Ülitundlikkus toimeaine, hiire valkude või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Aktiivsed ja rasked infektsioonid (vt lõik 4.4).
Raske immuunpuudulikkusega patsiendid.
Raske südamepuudulikkus (New Yorgi südameassotsiatsiooni IV klass) või raske, kontrollimatu südamehaigus (vt muid südamehaigusi vt lõik 4.4).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb ravimi nimetus MabThera selgelt registreerida patsiendi registris.
Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia
Kõikidele patsientidele, keda ravitakse reumatoidartriidi, granulomatoosi ja polüangiidiga ning mikroskoopilise polüangiidiga MabTheraga, tuleb iga infusiooni korral anda patsiendi hoiatuskaart. Hoiatuskaart sisaldab olulist ohutusalast teavet patsientide kohta potentsiaalselt suurte infektsioonide, sealhulgas progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) riski kohta.
Pärast MabThera kasutamist on teatatud väga harvadest surmaga lõppevatest PML -i juhtudest. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite või PML -le viitavate nähtude suhtes. Kui kahtlustatakse PML -i, tuleb edasine manustamine katkestada, kuni PML -i diagnoos on välistatud. Arst peab patsienti hindama, et teha kindlaks, kas sümptomid viitavad neuroloogilisele düsfunktsioonile, ja kui jah, siis kas need sümptomid võivad viidata PML -ile. Kliinilise näidustuse korral tuleb otsida neuroloogilist nõustamist.
Kahtluse korral tuleks kaaluda täiendavat hindamist, sealhulgas selliseid teste nagu MRI, eelistatavalt kontrastsusega, tserebrospinaalvedeliku (CSF) testimine JC viiruse DNA hindamiseks ja korduvad neuroloogilised hindamised.
Arstid peaksid olema eriti tähelepanelikud PML -ile viitavate sümptomite suhtes, mida patsient ei pruugi märgata (näiteks kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Samuti tuleks patsienti soovitada teavitada ravist oma partnerit või hooldajat, kuna ta võib märgata sümptomeid, millest patsient ei tea.
Kui patsiendil tekib PML, tuleb MabThera manustamine jäädavalt katkestada.
Pärast immuunsüsteemi taastamist PML -iga immuunpuudulikkusega patsientidel täheldati stabiliseerumist või paranemist. Ei ole teada, kas PML -i varajane avastamine ja MabThera -ravi katkestamine toob kaasa sarnase stabiliseerumise või paranemise.
Mitte-Hodgkini lümfoom ja krooniline lümfotsüütleukeemia
Infusiooniga seotud reaktsioonid
MabTherat seostatakse infusiooniga seotud reaktsioonidega, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja / või muude keemiliste vahendajate vabanemisega .. Tsütokiini vabanemise sündroom võib olla kliiniliselt eristamatu ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest.
Seda reaktsioonide komplekti, mis hõlmab tsütokiini vabanemise sündroomi, kasvaja lüüsi sündroomi ning anafülaktilisi ja ülitundlikkusreaktsioone, kirjeldatakse allpool. Need reaktsioonid ei ole spetsiifiliselt seotud MabThera manustamisviisiga ja neid võib täheldada mõlema ravimvormi puhul.
MabThera intravenoosse preparaadi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infusiooniga seotud reaktsioonidest, mis tekivad 30 minuti kuni 2 tunni jooksul pärast esimese MabThera IV infusiooni alustamist. Neid reaktsioone iseloomustasid kopsuhaigused ja mõnedel juhtudel juhtumid hõlmasid kiiret tuumori lüüsi ja tuumori lüüsi sündroomi sümptomeid, samuti palavikku, külmavärinaid, värisemist, hüpotensiooni, urtikaariat, angioödeemi ja muid sümptomeid (vt lõik 4.8).
Raske tsütokiinide vabanemise sündroomi iseloomustab raske hingeldus, millega sageli kaasnevad bronhospasm ja hüpoksia, samuti palavik, külmavärinad, külmavärinad, nõgestõbi ja angioödeem. Seda sündroomi võib seostada kasvaja lüüsi sündroomi teatud tunnustega, nagu hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, äge neerupuudulikkus, laktaatdehüdrogenaasi (LDH) kontsentratsiooni tõus ja see võib olla seotud ägeda hingamispuudulikkuse ja surmaga. Ägeda hingamispuudulikkusega võivad kaasneda sellised sündmused nagu kopsu interstitsiaalne infiltratsioon või kopsuturse, mis on nähtav rindkere röntgenpildil.Sündroom tekib sageli ühe kuni kahe tunni jooksul pärast esimese infusiooni alustamist. Patsientidel, kellel on anamneesis kopsupuudulikkus või kopsukasvaja infiltratsioon, võib olla suurem halbade tulemuste oht ja neid tuleb ravida ettevaatlikumalt. Patsientidel, kellel tekib raske tsütokiinide vabanemise sündroom, tuleb infusioon kohe peatada (vt lõik 4.2) ja neile tuleb anda agressiivne sümptomaatiline ravi. Kuna kliiniliste sümptomite esialgsele paranemisele võib järgneda halvenemine, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida, kuni kasvaja lüüsi sündroom ja kopsuinfiltratsioon on lahendatud või välistatud.
Patsientide edasine ravi pärast sümptomite ja sümptomite täielikku kadumist on harva põhjustanud raske tsütokiini vabanemise sündroomi kordumist.
Patsiente, kellel on suur kasvajakoormus või suur arv (≥ 25 x 109 / l) ringlevaid neoplastilisi rakke, nagu KLL -patsiendid, kellel võib olla suurenenud risk eriti raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkeks, tuleb ravida äärmiselt ettevaatlikult. Neid patsiente tuleb esimese infusiooni ajal väga hoolikalt jälgida. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda esimese infusiooni korral vähendatud infusioonikiiruse kasutamist või kahe annuse jagamist kahe päeva jooksul esimese tsükli jooksul ja igal järgneval tsüklil, kui lümfotsüütide arv on endiselt> 25 x 109 / l.
Infusiooniga seotud igasuguseid kõrvaltoimeid (sh tsütokiinide vabanemise sündroom, millega kaasneb hüpotensioon ja bronhospasm 10% -l patsientidest) on täheldatud 77% -l MabThera-ga ravitud patsientidest (vt lõik 4.8). Need sümptomid on tavaliselt pöörduvad. MabThera infusiooni ja palavikuvastaste ravimite, antihistamiinikumide ja aeg -ajalt hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorravimite ja vajadusel glükokortikoidide manustamisega. Raskete reaktsioonide korral vt ülalkirjeldatud tsütokiini vabanemise sündroomi.
Pärast valkude intravenoosset manustamist on patsientidel teatatud anafülaktilistest ja muudest ülitundlikkusreaktsioonidest. Erinevalt tsütokiini vabanemise sündroomist tekivad ülitundlikkusreaktsioonid tavaliselt mõne minuti jooksul pärast infusiooni alustamist. Kui tekib allergiline reaktsioon MabThera manustamise ajal, kasutatakse ülitundlikkusreaktsioonide raviks kasutatavaid ravimeid, nt. koheseks kasutamiseks peaks olema saadaval epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid. Anafülaksia kliinilised ilmingud võivad tunduda sarnased tsütokiini vabanemise sündroomi kliinilistele ilmingutele (kirjeldatud eespool). Ülitundlikkusest tingitud reaktsioone on kirjeldatud harvemini kui tsütokiinide vabanemisega kaasnevaid reaktsioone.
Mõningatel juhtudel teatatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendusarütmia, kopsuturse ja äge pöörduv trombotsütopeenia. MabThera manustamise ajal võib tekkida hüpotensioon, seetõttu tuleks kaaluda antihüpertensiivsete ravimite kasutamise lõpetamist 12 tundi enne MabThera infusiooni.
Südame häired
MabThera -ravi saanud patsientidel on esinenud stenokardiat, südame rütmihäireid, nagu kodade laperdus ja virvendus, südamepuudulikkus ja / või müokardiinfarkt. Seetõttu tuleb patsiente, kellel on anamneesis südamehaigusi ja / või kardiotoksilist keemiaravi, hoolikalt jälgida.
Hematoloogiline toksilisus
Kuigi MabThera ei ole iseenesest müelosupressiivne, tuleb olla eriti ettevaatlik, kui kaalutakse autoloogsete luuüdi trombotsüütide neutrofiilide ja teiste eeldatavalt luuüdi funktsiooni kahjustusega riskirühmade patsientide ravi ilma müelotoksilisust esile kutsumata.
MabThera -ravi ajal tuleb regulaarselt teha täielikku vereanalüüsi, sealhulgas neutrofiilide ja trombotsüütide arvu.
Infektsioonid
MabThera -ravi ajal võivad tekkida tõsised infektsioonid, sealhulgas surmajuhtumid (vt lõik 4.8).
MabTherat ei tohi kasutada raskete aktiivsete infektsioonidega (nt tuberkuloos, sepsis ja oportunistlikud infektsioonid) patsientidel, vt lõik 4.3.
Arstid peavad olema ettevaatlikud, kui nad kaaluvad MabThera kasutamist patsientidel, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone või kellel on haigusseisundid, mis võivad veelgi soodustada patsientide tõsiseid infektsioone (vt lõik 4.8).
MabTherat saanud isikutel on teatatud B -hepatiidi taasaktiveerumise juhtudest, sealhulgas surmaga lõppeva fulminantse hepatiidi kohta. Enamik neist katsealustest sai ka tsütotoksilist keemiaravi. Ägenenud / refraktaarse KLL -iga patsientide uuringu piiratud teave viitab sellele, et ravi MabThera'ga võib halvendada ka esmaste B -hepatiidi infektsioonide tulemusi. B -hepatiidi viiruse (HBV) sõeluuring tuleb läbi viia kõigil patsientidel. Enne ravi alustamist MabThera ja peaks sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb analüüse. Neid teste saab seejärel täiendada muude asjakohaste markeritega vastavalt kohalikele juhistele.Aktiivse B -hepatiidi infektsiooniga patsiente ei tohi MabTheraga ravida. Hepatiit B positiivse seroloogiaga (nii HBsAg kui ka HBcAb) patsiente peab enne ravi alustamist hindama hepatoloog, ning neid tuleb jälgida ja jälgida vastavalt kohalikele kliinilistele standarditele, et vältida B -hepatiidi taasaktiveerumist.
MabThera turuletulekujärgsel kasutamisel NHL-is ja CLL-is on teatatud väga harvadest progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik patsiente oli saanud MabTherat kombinatsioonis keemiaraviga või vereloome tüvirakkude siirdamise programmi osana.
Immuniseerimine
Immuniseerimise ohutust elusviirusvaktsiinidega pärast MabThera-ravi ei ole NHL- ja CLL-patsientide puhul uuritud ning vaktsineerimine elusviiruse vaktsiinidega ei ole soovitatav. MabThera-ga ravitud patsiendid võivad saada mitteviiruslikke vaktsineerimisi. Mitte-randomiseeritud uuringus oli retsidiivse madala astme NHL-iga patsientidel, kes said MabThera monoteraapiat, võrreldes ravimata tervete vabatahtlike kontrollidega, madalam vastus teetanuse korduva antigeeniga vaktsineerimisele (16% versus 81%) ja Keyhole Limpet hemotsüaniini (KLH) neoantigeenid (4% versus 76%, kui seda hinnatakse> 2-kordse antikehade tiitri suurenemise suhtes). KLL-il on eeldatavasti sarnased tulemused, arvestades nende kahe haiguse sarnasusi, kuid seda ei ole kliiniliste uuringutega hinnatud . terapeutilised antikehad antigeenipaneeli vastu (Streptococcus pneumoniae, A -gripp, mumps, punetised, tuulerõuged) pärast MabThera -ravi säilitamist vähemalt 6 kuud.
Nahareaktsioonid
On teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) ja Stevensi-Johnsoni sündroom, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste sündmuste tekkimisel tuleb kahtluse korral seost MabThera'ga lõpetada. Reumatoidartriit, granulomatoos koos polüangiidiga ja mikroskoopiline polüangiit.
Reumatoidartriidiga patsiendid, kes ei olnud varem metotreksaati (MTX) kasutanud
MabThera kasutamine ei ole soovitatav MTX-ravi mittesaanud patsientidele, kuna soodne kasu ja riski suhe ei ole kindlaks tehtud.
Infusiooniga seotud reaktsioonid
MabTherat seostatakse infusiooniga seotud reaktsioonidega, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja / või muude keemiliste vahendajate vabanemisega. Enne igat MabThera infusiooni tuleb alati manustada premedikatsiooni analgeetiliste / palavikuvastaste ja antihistamiinikumidega. reumatoidartriidi korral tuleb enne igat MabThera infusiooni alati manustada premedikatsiooni glükokortikoididega, et vähendada IRR -de sagedust ja raskust (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Turuletuleku järgselt on reumatoidartriidiga patsientidel teatatud tõsistest surmaga lõppenud IRR juhtudest.
Reumatoidartriidi ravis oli enamik infusiooniga seotud reaktsioone kliinilistes uuringutes kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedasemad sümptomid olid allergilised reaktsioonid, nagu peavalu, sügelus, kurguärritus, punetus, lööve, nõgestõbi, hüpertensioon ja palavik. Üldiselt oli mõne infusioonireaktsiooni saanud patsientide osakaal pärast esimest infusiooni suurem kui pärast teist infusioonitsüklit. IRR -i esinemissagedus järgnevatel ravikuuridel vähenes (vt lõik 4.8). Teatatud reaktsioonid olid üldiselt pöörduvad, kui infusioonikiirust vähendati või MabThera manustamine lõpetati ning antipüreetikume, antihistamiine ja mõnikord hapnikku, intravenoosset soolalahust või bronhodilataatoreid ja vajadusel glükokortikoide võeti. Jälgige hoolikalt patsiente, kellel on juba seisundid ja need, kellel on varem esinenud kardiopulmonaalseid kõrvaltoimeid. Sõltuvalt IRR -de raskusastmest ja vajalikust sekkumisest lõpetage MabThera manustamine ajutiselt või püsivalt. Enamikul juhtudel saab infusiooni jätkata, vähendades kiirust 50% -ni (nt 100 mg / h -lt 50 mg / h -le), kui sümptomid on täielikult taandunud.
Ravimid ülitundlikkusreaktsioonide raviks, nt. epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid peaksid olema koheseks kasutamiseks kättesaadavad allergiliste reaktsioonide korral MabThera manustamise ajal.
Puuduvad andmed MabThera ohutuse kohta mõõduka südamepuudulikkusega (NYHA III klass) või raske, ravimata südamehaigusega patsientidel. MabTheraga ravitud patsientidel on südame isheemia, näiteks stenokardia, sümptomaatiliseks muutunud, samuti kodade virvendus ja laperdus. Seetõttu patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus ja kellel on varasemad reaktsioonid kardiopulmonaalsed kõrvalnähud, tuleb enne MabThera-ravi alustamist kaaluda infusioonireaktsioonidest tulenevate kardiovaskulaarsete tüsistuste riski ja patsiente tuleb manustamise ajal hoolikalt jälgida. MabThera infusiooni ajal võib tekkida hüpotensioon, mistõttu lõpetatakse antihüpertensiivsete ravimite kasutamine 12 tundi enne MabThera infusioon.
Polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga granulomatoosiga patsientide IRR -id olid sarnased reumatoidartriidiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldatuga (vt lõik 4.8).
Südame häired
MabThera -ravi saanud patsientidel on esinenud stenokardiat, südame rütmihäireid, nagu kodade laperdus ja virvendus, südamepuudulikkus ja / või müokardiinfarkt. Seetõttu tuleb südamehaigusega anamneesiga patsiente hoolikalt jälgida (vt ülalpool "Infusiooniga seotud reaktsioonid").
Infektsioonid
Tuginedes MabThera toimemehhanismile ja teadmisele, et B -rakud mängivad olulist rolli normaalse immuunvastuse säilitamisel, on patsientidel pärast MabThera -ravi suurenenud nakkusoht (vt lõik 5.1). MabThera -ravi (vt lõik 4.8) MabTherat ei tohi manustada patsientidele, kellel on raske aktiivne infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis ja oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3) või raske immuunpuudulikkusega patsientidele.
(nt kus CD4 või CD8 väärtused on väga madalad). Arstid peavad olema ettevaatlikud, kui nad kaaluvad MabThera kasutamist patsientidel, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone või kellel on haigusseisundid, mis võivad veelgi soodustada patsientide tõsiseid infektsioone, nt hüpogammaglobulineemia (vt lõik 4.8). Immunoglobuliinid määratakse enne ravi alustamist MabTheraga.
Patsiente, kellel pärast MabThera -ravi ilmnevad infektsiooni nähud ja sümptomid, tuleb viivitamatult hinnata ja adekvaatselt ravida. Enne järgneva ravikuuri alustamist MabTheraga tuleb patsiente võimaliku nakkusohu suhtes uuesti hinnata.
Pärast MabThera kasutamist reumatoidartriidi ja autoimmuunhaiguste, sealhulgas süsteemse erütematoosluupuse (SLE) ja vaskuliidi raviks on teatatud väga harvadest surmaga lõppeva progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest.
B -hepatiidi infektsioon
MabTherat saanud reumatoidartriidi, granulomatoosi ja polüangiidiga patsientidel ning mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel on teatatud B -hepatiidi taasaktiveerumise juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest.
Enne MabThera -ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel läbi viia B -hepatiidi viiruse (HBV) sõeluuring ja see peaks hõlmama vähemalt HBsAg ja HBcAb testimist. Neid teste saab seejärel täiendada muude asjakohaste markeritega. Vastavalt kohalikele juhistele. B -infektsiooni ei tohi ravida MabTheraga. Positiivse B -hepatiidi seroloogiaga (nii HBsAg kui ka HBcAb) patsiente peab hindama hepatoloogi arst ning neid tuleb jälgida ja jälgida vastavalt kohalikele kliinilistele standarditele, et vältida B -hepatiidi taasaktiveerumist.
Hilinenud neutropeenia
Mõõtke neutrofiile enne iga MabThera kuuri ja regulaarsete ajavahemike järel kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist ning infektsiooni nähtude või sümptomite korral (vt lõik 4.8).
Nahareaktsioonid
On teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, nagu toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) ja Stevensi-Johnsoni sündroom, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste sündmuste korral tuleb kahtluse korral seost MabThera'ga lõpetada.
Immuniseerimine
Arstid peavad enne MabThera -ravi üle vaatama patsiendi vaktsineerimise seisundi ja järgima kehtivaid immuniseerimisjuhiseid Vaktsineerimine tuleb lõpetada vähemalt 4 nädalat enne MabThera esimest manustamist.
Immuniseerimise ohutust elusviirusvaktsiinidega pärast MabThera -ravi ei ole uuritud, seetõttu ei soovitata vaktsineerimist elusviiruse vaktsiinidega MabThera -ravi ajal ega perifeersete B -rakkude ammendumise perioodil.
MabThera-ga ravitavaid patsiente saab vaktsineerida elustamata viirusega. Küll aga saab vähendada reageerimismäärasid mitte-elusatele viirusvaktsiinidele. Randomiseeritud uuringus oli reumatoidartriidiga patsientidel, keda raviti MabThera ja metotreksaadiga, ravivastuse määr sarnane nende patsientidega, kes said ainult metotreksaati teetanuse korduva antigeeni vastu (39% versus 42%), polüsahhariidvaktsiini vähendatud. Pneumokokk (43% versus 82% kuni vähemalt 2 pneumokokivastase antikeha serotüüpi) ja KLH neoantigeene (47% versus 93%), kui seda manustati 6 kuud pärast MabThera manustamist. Kui MabThera-ravi ajal on vaja vaktsineerida elusaid viirusi, tuleb need lõpetada vähemalt 4 nädalat enne järgmise MabThera-ravikuuri algust.
"Ülemaailmses kogemuses MabThera korduva ravi kohta ühe aasta jooksul" reumatoidartriidi korral on positiivsete antikehade tiitritega patsientide protsent S. pneumoniae, gripp, mumps, punetised, tuulerõuged ja teetanuse toksiin olid üldiselt sarnased algtasemele.
Teiste DMARDide samaaegne / järjestikune kasutamine reumatoidartriidi ravis
MabThera ja reumatoidartriidi näidustustes ja annustes nimetamata reumavastaste ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Kliinilistest uuringutest on saadud vähe andmeid, et täielikult hinnata teiste DMARDide (sh TNF inhibiitorite ja teiste bioloogiliste ravimite) järjestikuse kasutamise ohutust (vt lõik 4.5). kasutatakse patsientidel, keda on varem ravitud MabTheraga; siiski tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes, kui pärast ravi MabTheraga kasutatakse bioloogilisi aineid ja / või DMARD -e.
Neoplasmid
Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada vähiriski. Tuginedes piiratud kogemustele reumatoidartriidiga patsientide kohta MabThera kasutamisel (vt lõik 4.8), ei näi praegused andmed viitavat pahaloomulisuse suurenenud riskile, kuid praegu ei saa välistada soliidtuumorite tekkimise võimalikku riski.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Praegu on piiratud andmed võimalike ravimite koostoimete kohta MabTheraga.
KLL-ga patsientidel ei tundu koosmanustamine MabTheraga mõjutavat fludarabiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikat. Lisaks ei avalda fludarabiin ja tsüklofosfamiid nähtavat mõju MabThera farmakokineetikale.
Koosmanustamine metotreksaadiga ei mõjutanud reumatoidartriidiga patsientide MabThera farmakokineetikat.
Patsientidel, kellel on tekkinud hiire- või kimäärsed antikehad (HAMA / HACA), võivad tekkida allergilised või ülitundlikkusreaktsioonid, kui neid ravitakse teiste diagnostiliste või terapeutiliste monoklonaalsete antikehadega.
Reumatoidartriidiga patsientidel said 283 patsienti pärast MabThera kasutamist bioloogilist DMARD -ravi. Nendel patsientidel oli MabThera-ravi ajal kliiniliselt oluliste infektsioonide esinemissagedus 6,01 100 patsiendiaasta kohta, võrreldes 4,97-ga 100 patsiendiaasta kohta pärast bioloogilist DMARD-ravi.
04.6 Rasedus ja imetamine
Kontratseptsioon meestel ja naistel
Kuna rituksimabil on B-rakkude vaegusega patsientidel pikaajaline retentsiooniaeg, peaksid fertiilses eas naised kasutama ravi ajal ja kuni 12 kuud pärast MabThera-ravi lõpetamist tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.
Rasedus
On teada, et IgG immunoglobuliinid läbivad platsentaarbarjääri.
B -rakkude taset imikutel pärast ema kokkupuudet MabTheraga ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud andmed rasedate naiste uuringute kohta, kuid MabTheraga raseduse ajal kokkupuutunud emade imikutel on teatatud mööduvast B-rakkude vähenemisest ja lümfotsütopeeniast. Sarnaseid toimeid täheldati loomkatsetes (vt lõik 5.3). Sel põhjusel ei tohi MabTherat rasedatele manustada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski.
Imetamine
Ei ole teada, kas rituksimab eritub rinnapiima. Kuna aga ema IgG eritub rinnapiima ja rituksimabi avastati imetavate ahvide piimas, ei tohi naised MabThera -ravi ajal ja 12 kuud pärast ravi MabThera -ga last rinnaga toita.
Viljakus
Loomkatsed ei näidanud rituksimabi kahjulikku toimet reproduktiivorganitele.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
MabThera toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuigi seni teatatud farmakoloogiline aktiivsus ja kõrvaltoimed viitavad sellele, et MabThera ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed
Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsütaarse leukeemia kogemus
Ohutusprofiili kokkuvõte
MabThera üldine ohutusprofiil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfotsüütilise leukeemia korral põhineb kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimises osalenud patsientide andmetel. Neid patsiente raviti MabTheraga monoteraapiana (induktsioonravina või induktsioonijärgse säilitusravina) või kombinatsioonis keemiaraviga.
MabThera't saanud patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks kõrvaltoimed, mis esinesid enamikul patsientidest esimese infusiooni ajal. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus väheneb järgnevate infusioonide korral märkimisväärselt ja on alla 1% pärast kaheksat MabThera annust.
Nakkushaigusi (peamiselt bakteriaalseid ja viiruslikke) esines ligikaudu 30–55% kliinilistes uuringutes ravitud NHL-i patsientidest ja ligikaudu 30–50% CLL-i patsientidest, keda raviti kliinilistes uuringutes. Kõige sagedamini teatatud või täheldatud tõsised ravimi kõrvaltoimed olid:
• IRR (sh tsütokiini vabanemise sündroom ja kasvaja lüüsi sündroom), vt lõik 4.4.
• Infektsioonid, vt lõik 4.4.
• Kardiovaskulaarsed sündmused, vt lõik 4.4.
Teised teatatud tõsised kõrvaltoimed on B -hepatiidi taasaktiveerimine ja PML (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Kõrvaltoimete esinemissagedused, mida on teatatud ainult MabThera või kombinatsioonis keemiaraviga, on kokku võetud tabelis 1. Igas esinemissageduse klassis on kõrvaltoimed loetletud raskusastme vähenemise järjekorras. Sagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage ( ≥ 1/100 kuni
Kõrvaltoimed, mis tuvastati ainult turustamisjärgse järelevalve käigus ja mille esinemissagedust ei saa hinnata, on loetletud jaotises „teadmata”.
Tabel 1 Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel jälgimisel NHL- ja CLL-i patsientidel, keda raviti MabTheraga monoteraapiana / hooldusena või kombinatsioonis keemiaraviga
Kliinilistes uuringutes on kõrvaltoimetena teatatud järgmistest terminitest; siiski teatati hematoloogilisest toksilisusest, neutropeenilisest infektsioonist, kuseteede infektsioonist, sensoorsetest häiretest, palavikust, samasuguse või väiksema esinemissagedusega MabThera rühmas kui kontrollrühmas.
Infusiooniga seotud reaktsiooni iseloomulikke tunnuseid ja sümptomeid on kliinilistes uuringutes täheldatud enam kui 50% -l patsientidest ja neid on täheldatud peamiselt esimese infusiooni ajal, tavaliselt esimese kahe tunni jooksul. Nende sümptomite hulka kuuluvad peamiselt palavik, külmavärinad ja jäikus. Teised sümptomid on punetus, angioödeem, bronhospasm, oksendamine, iiveldus, urtikaaria / lööve, väsimus, peavalu, kurguärritus, nohu, sügelus, valu, tahhükardia, hüpertensioon, hüpotensioon, düspnoe, düspepsia, asteenia ja kasvaja lüüsi sündroomi sümptomid. -sellega seotud reaktsioone (nagu bronhospasm, hüpotensioon) esines kuni 12% juhtudest. Mõningatel juhtudel teatatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendusarütmia, kopsuturse ja äge pöörduv trombotsütopeenia. Olemasolevate südamehaiguste, nagu stenokardia või südame paispuudulikkus või raske südamehaigus (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, kodade virvendus), kopsuturse, mitme organi puudulikkus, kasvaja lüüsi sündroom, tsütokiinide vabanemise sündroom, neerupuudulikkus ja hingamisteede ägenemine ebaõnnestumisest on teatatud madalama või teadmata sagedusega. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus vähenes järgnevate infusioonide korral oluliselt ja on
Kõrvaltoimete valiku kirjeldus
Infektsioonid
MabThera kutsub esile B-rakkude ammendumise ligikaudu 70 ... 80% -l patsientidest, kuid seda sündmust on seostatud seerumi immunoglobuliini vähenemisega vaid vähesel arvul patsientidest.
Randomiseeritud uuringutes on MabThera rühmas sagedamini esinenud lokaliseeritud kandidoosi, nagu herpes zoster. Tõsiseid infektsioone teatati ligikaudu 4% -l MabThera monoteraapiat saanud patsientidest. Kõigi infektsioonide, sealhulgas 3. või 4. astme infektsioonide esinemissagedust täheldati kaheaastase MabThera säilitusravi ajal võrreldes vaatlusega. Kaheaastase raviperioodi jooksul ei esinenud kumulatiivset toksilisust infektsioonide osas. Lisaks MabThera -ravi ajal on teatatud teistest tõsistest viirusinfektsioonidest, kas uutest, taasaktiveeritud või ägenenud, millest mõned olid surmavad. Enamik patsiente said MabTherat kombinatsioonis keemiaraviga või vereloome tüvirakkude siirdamise osana. Nende tõsiste viirusnakkuste näited on infektsioonid, mis on põhjustatud herpeetilistest viirustest (tsütomegaloviirus, Varicella Zoster viirus ja Herpes Simplex), JC viirus (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)) ja viirushepatiit C. Kliinilistes uuringutes on teatatud ka surmaga lõppeva PML juhtudest. ti pärast haiguse progresseerumist ja kordusravi. On teatatud B -hepatiidi taasaktiveerumise juhtudest, millest enamik esines patsientidel, kes said MabTherat koos tsütotoksilise keemiaraviga. Ägenenud / refraktaarse KLL-ga patsientidel oli 3/4 astme B-hepatiidi infektsiooni (taasaktiveerumine ja esmane infektsioon) esinemissagedus R-FC-s 2% ja FC-s 0%. MabThera-ga kokku puutunud patsientidel täheldati Kaposi sarkoomi progresseerumist. olemasolev Kaposi sarkoom Need juhtumid esinesid kinnitamata näidustustel ja enamik patsiente olid HIV-positiivsed.
Hematoloogilised kõrvaltoimed
Kliinilistes uuringutes, kus MabTherat kasutati monoteraapiana 4 nädala jooksul, esines hematoloogilisi kõrvalekaldeid vähesel patsiendil ning need olid üldiselt kerged ja pöörduvad. Rasket (3/4 astme) neutropeeniat teatati 4,2% patsientidest, aneemiat 1,1% ja trombotsütopeeniat 1,7% patsientidest. Kaheaastase MabThera säilitusravi ajal tekkis leukopeenia (5% vs 2%, aste 3/4) ja neutropeenia (10%) vs 4%, hinne 3/4) täheldati sagedamini vaatlusega võrreldes. Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väike (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropeenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% varem ravimata CLL-is), pantsütopeenia (R-FC 3% vs CF 1% varem ravimata CLL -is), teatati üldiselt sagedamini kui ainult keemiaravi korral. Siiski ei seostatud neutropeenia suuremat esinemissagedust MabThera ja keemiaravi saavatel patsientidel nakkuste ja infestatsioonide suurema esinemissagedusega võrreldes ainult keemiaravi saanud patsientidega. Varem ravimata ja retsidiivide / refraktaarsete CLL -uuringutega selgus, et 25% ravitud patsientidest R-FC puhul oli neutropeenia pikaajaline (määratletud kui neutrofiilide granulotsüütide arv alla 1x109 / l 24. ja 42. päeva vahel pärast viimast annust) või tekkis hilise algusega (määratletud kui neutrofiilide granulotsüütide arv alla 1x109 / l pärast 42. päeva) pärast viimast annust patsientidel, kellel ei olnud varem pikenenud neutropeeniat või kes paranesid enne 42. päeva) pärast ravi MabThera ja CF -ga.
Aneemia esinemissageduses ei ole teatatud erinevustest. On teatatud mõnest hilinenud neutropeenia juhtumist, mis tekkisid rohkem kui neli nädalat pärast viimast MabThera infusiooni. Esmavaliku CLL-uuringus esines Binet'i C-staadiumi patsientidel R-FC rühmas rohkem kõrvaltoimeid kui FC-rühmas (R-FC 83% vs HR 71%). Ägenenud / refraktaarse KLL uuringus teatati 3/4 astme trombotsütopeeniast 11% RFC rühma patsientidest ja 9% CF rühma patsientidest.
MabTheraga läbi viidud uuringutes Waldestromi makroglobulineemiaga patsientidel on pärast ravi alustamist täheldatud seerumi IgM taseme mööduvat tõusu, mis võib olla seotud hüperviskoossuse ja sellega seotud sümptomitega. IgM mööduv suurenemine taastub tavaliselt vähemalt algtasemele kuud.
Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed
Ainuüksi MabTheraga läbi viidud kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini teatatud kardiovaskulaarsetest reaktsioonidest 18,8% -l hüpotensiooni ja hüpertensiooniga patsientidest. Infusiooni ajal on teatatud 3. või 4. astme arütmiate (sh ventrikulaarne ja supraventrikulaarne tahhükardia) ja stenokardia juhtudest. Säilitusravi ajal oli 3/4 astme südamehäirete esinemissagedus ravitavatel patsientidel võrreldav. MabThera ja vaatlus. teatatud tõsiste kõrvaltoimetena (sh kodade virvendus, müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus, müokardi isheemia) 3% MabThera -ga ravitud patsientidest võrreldes 3. ja 4. astme südame rütmihäiretega, eriti supraventrikulaarsete arütmiatega, nagu tahhükardia ja kodade laperdus / virvendus. kõrgem RCHOP rühmas (14 patsienti, 6,9%) võrreldes CHOP rühmaga (3 patsienti, 1,5%). Kõik need rütmihäired tekkisid MabThera infusiooni kontekstis või olid seotud eelsoodumusega, nagu palavik, infektsioon, äge müokardiinfarkt või olemasolevad hingamisteede ja südame-veresoonkonna haigused. R-CHOP ja CHOP rühmade vahel ei täheldatud erinevusi 3. ja 4. astme südamehaiguste, sealhulgas südamepuudulikkuse, müokardihaiguse ja koronaararterite ilmingute esinemissageduse esinemissagedus. KLL-i korral oli 3. või 4. astme südamehaiguste üldine esinemissagedus madal nii esmavaliku uuringus (4% R-FC, 3% FC) kui ka retsidiivi / tulekindla uuringus (4% R-FC, 4% FC) .
Hingamissüsteem
On teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga.
Neuroloogilised patoloogiad
Raviperioodi jooksul (induktsioonravi faas, mis koosneb R-CHOP-st kuni kaheksas tsüklis) neljal patsiendil (2%), keda raviti R-CHOP-iga, kõigil kardiovaskulaarsete riskiteguritega, esines esimese ravitsükli jooksul tserebrovaskulaarne trombemboolia. Teiste trombembooliliste sündmuste esinemissageduse osas ei olnud ravirühmade vahel erinevusi. Seevastu kolmel patsiendil (1,5%) esines CHOP rühmas ajuveresoonkonna häireid, mis kõik esinesid jälgimisperioodi jooksul. KLL, 3. või 4. astme närvisüsteemi häirete üldine esinemissagedus oli madal nii esmavaliku uuringus (4% R-FC, 4% FC) kui ka retsidiivi / refraktaarses uuringus (3% R-FC, 3% FC) .
On teatatud tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomi (PRES) / tagumise pöörduva leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtudest. Nähtude ja sümptomite hulka kuulusid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused, kaasneva hüpertensiooniga või ilma. PRES / RPLS diagnoos nõuab kinnitust pildistamine aju-. Teatatud juhtumitel on tunnustatud PRES / RPLS riskitegurid, sealhulgas patsiendi kaasuva haiguse staatus, hüpertensioon, immunosupressiivne ravi ja / või keemiaravi.
Seedetrakti häired
MabTherat mitte-Hodgkini lümfoomi raviks saanud patsientidel on täheldatud seedetrakti perforatsiooni, mis mõnel juhul põhjustab surma. Enamikul juhtudel manustati MabTherat koos keemiaraviga.
IgG tasemed
Kliinilises uuringus, milles hinnati MabTherat säilitusravis retsidiivse / refraktaarse follikulaarse lümfoomi korral, oli keskmine IgG tase alla normi alumise piiri (LLN) (
MabThera-ga ravitud lastel on täheldatud vähesel hulgal spontaanseid ja kirjandusjuhtumeid, mis on seotud hüpogammaglobulineemiaga, mõnel juhul rasked ja vajavad pikaajalist immunoglobuliini asendusravi. Pikaajalise B-rakkude ammendumise tagajärjed lastel on teadmata.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harva on teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi (Lyelli sündroom) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga.
Patsientide alampopulatsioonid - MabThera monoteraapia
Eakad patsiendid (≥ 65 -aastased):
Kõigi raskusastme ja astme 3/4 kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel ja noorematel patsientidel sarnane (
Mahukas haigus
Suuremahulise haigusega patsientidel esines 3/4 raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedust sagedamini kui patsientidel, kellel ei olnud suuremahulist haigust (25,6% vs 15,4%). Kõigi raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli nendes kahes rühmas sarnane.
Taasravi
Patsientide osakaal, kes teatasid kõrvaltoimetest MabThera edasise ravikuuri ajal, oli sarnane nende patsientide osakaaluga, kes teatasid kõrvaltoimetest esialgse kokkupuute ajal (kõik 3. ja 4. astme kõrvaltoimed).
Patsientide alampopulatsioonid - kombineeritud ravi MabTheraga
Eakad patsiendid (≥ 65 aastat)
3/4 astme kõrvaltoimete esinemissagedus veres ja lümfisüsteemis oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel patsientidel (
Kogemus reumatoidartriidi korral
Ohutusprofiili kokkuvõte
MabThera üldine ohutusprofiil reumatoidartriidi korral põhineb kliinilistes uuringutes ravitud patsientide ja turuletulekujärgse järelevalve andmetel.
MabThera ohutusprofiil mõõduka kuni raske reumatoidartriidiga patsientidel on kokku võetud alltoodud lõikudes. Kliinilistes uuringutes said rohkem kui 3100 patsienti vähemalt ühe ravikuuri ja neid jälgiti ajavahemikus 6 kuud kuni üle 5 aasta; ligikaudu 2400 patsienti said kaks või enam ravikuuri, üle 1000 patsiendi läbis 5 või enam ravikuuri. Turuletulekujärgselt kogutud ohutusalane teave kajastab eeldatavat kõrvaltoimete profiili, mida on juba täheldatud MabThera kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).
Patsiendid said 2 1000 mg MabThera annust kahe nädala intervalliga, kombinatsioonis metotreksaadiga (10 ... 25 mg nädalas). MabThera infusioonid manustati pärast 100 mg metüülprednisolooni intravenoosset infusiooni; patsiendid said 15 päeva jooksul ka suukaudset prednisoonravi.
Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2. Sagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis arvatavasti olid tingitud MabThera võtmisest, olid IRR -id. Kliinilistes uuringutes oli IRR -i esinemissagedus esimese infusiooni korral 23% ja järgnevate infusioonide korral vähenes. Tõsised IRR -id olid aeg -ajalt (0,5% patsientidest) ja esinesid peamiselt algtsükli ajal. Lisaks MabTheraga läbiviidud reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetele on turuletulekujärgselt teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML) ja seerumhaigust meenutavast reaktsioonist.
Tabel 2 Kokkuvõte kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel jälgimisel teatatud kõrvaltoimetest, mis esinesid reumatoidartriidiga patsientidel, kes said MabTherat.
Korduvad tsüklid
Korduvad ravikuurid on seotud sarnase kõrvaltoimete profiiliga, mida täheldati pärast esimest kokkupuudet. Kõigi kõrvaltoimete esinemissagedus pärast esimest MabThera kokkupuudet oli kõrgeim esimese 6 kuu jooksul ja vähenes seejärel. See puudutas peamiselt IRR -e (kõige sagedamini esimese ravi ajal), reumatoidartriidi ja infektsioonide ägenemist; neid kõiki esines sagedamini esimese 6 ravikuu jooksul.
Infusiooniga seotud reaktsioonid
Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed pärast MabThera -ravi IRR -id (vt tabel 2). 3189 MabThera -ga ravitud patsiendi seas oli 1135 -l (36%) vähemalt üks IRR ja 733/3189 (23%) patsiendil tekkis IRR pärast esimese MabThera -ravi esimest infusiooni. IRR -de esinemissagedus väheneb järgnevate infusioonidega Kliinilistes uuringutes esines raske IRR vähem kui 1% -l (17/3189) patsientidest. Kliinilistes uuringutes puudusid üldise toksilisuse kriteeriumid (CTC) 4. astme IRR -id ja surmad IRR -ide tõttu. CTC 3. astme sündmuste ja ravi katkestamiseni viinud IRR -de osakaal vähenes ravi jooksul ja oli harvaesinev alates 3. tsüklist. Intravenoosne glükokortikoidi premedikatsioon vähendas oluliselt IRR-de esinemissagedust ja raskust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Uuringus, mille eesmärk oli hinnata MabThera kiirema infusiooni ohutust reumatoidartriidiga patsientidel, lubati mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga patsientidel, kellel ei esinenud tõsist IRR -i esimese uuritud infusiooni ajal ega 24 tunni jooksul pärast seda. läbida 2-tunnine MabThera intravenoosne infusioon. Patsiente, kellel oli anamneesis raske infusioonireaktsioon reumatoidartriidi bioloogilisele ravile, ei võetud uuringusse. IRR -de esinemissagedus, tüübid ja raskusaste olid kooskõlas ajalooliste andmetega. Tõsiseid IRR -e ei täheldatud.
Kõrvaltoimete valiku kirjeldus
Infektsioonid
Infektsioonide üldine esinemissagedus oli MabThera rühmas ligikaudu 94 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid valdavalt kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid peamiselt ülemiste hingamisteede ja kuseteede infektsioone. Nad vajasid IV antibiootikume see oli umbes 4 100-st patsiendiaastast. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus pärast MabThera korduvaid ravikuure märkimisväärselt ei suurenenud. Kliinilistes uuringutes on teatatud alumiste hingamisteede infektsioonidest (sh kopsupõletikust), kusjuures esinemissagedus on MabThera rühmades sarnane MabThera rühmadega. on teatatud pärast MabThera kasutamist autoimmuunhaiguste raviks. Nende hulka kuuluvad reumatoidartriit ja näidustusteta autoimmuunhaigused, nagu süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vaskuliit. Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kes said MabTherat koos tsütotoksilise keemiaraviga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerimisest. (Vt mitte-Hodgkini lümfoom .) Väga harva on teatatud ka B -hepatiidi infektsiooni taasaktiveerumisest reumatoidartriidiga patsientidel, kes said MabTherat (vt lõik 4.4).
Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed
Tõsiseid südamereaktsioone täheldati "esinemissagedusega 1,3 patsiendijuhtu 100 patsiendiaasta kohta MabThera-ravi saanud patsientidel ja 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel. Südamereaktsioonidega (kõik või rasked) patsientide osakaal ei suurenenud erinevaid tsükleid.
Neuroloogilised sündmused
On teatatud tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomi (PRES) / tagumise pöörduva leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtudest. Nähtude ja sümptomite hulka kuulusid nägemishäired, peavalud, krambid ja vaimse seisundi muutused, kaasneva hüpertensiooniga või ilma. PRES / RPLS diagnoos nõuab kinnitust aju pildistamise teel. Kirjeldatud juhtudel oli teada PRES / RPLS riskitegureid, sealhulgas patsientide põhihaigus, hüpertensioon, immunosupressiivne ravi ja / või keemiaravi.
Neutropeenia
Pärast MabThera -ravi on täheldatud neutropeenia juhtumeid, millest enamik olid mööduvad ning kerge või mõõduka intensiivsusega. Neutropeenia võib tekkida mitu kuud pärast MabThera manustamist (vt lõik 4.4).
Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis raske neutropeenia 0,94% -l (13/382) MabThera-ga ravitud patsientidest ja 0,27% -l (2/731) platseebot saanud patsientidest.
Turuletulekujärgselt on harva teatatud neutropeenilistest sündmustest, sealhulgas raskest ja püsivast hilinenud neutropeeniast, millest mõningaid on seostatud surmaga lõppevate infektsioonidega.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harva on teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi (Lyelli sündroom) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga.
Laboratoorsed kõrvalekalded
MabThera -ravi saanud reumatoidartriidiga patsientidel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat (IgG või IgM alla normi alumise piiri). Üldiste või raskete infektsioonide esinemissagedus ei suurenenud pärast madalat IgG või IgM taset (vt lõik 4.4).
MabThera-ga ravitud lastel on täheldatud vähesel hulgal spontaanseid ja kirjandusjuhtumeid, mis on seotud hüpogammaglobulineemiaga, mõnel juhul rasked ja vajavad pikaajalist immunoglobuliini asendusravi. Pikaajalise B-rakkude ammendumise tagajärjed lastel on teadmata.
Poliangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi granulomatoosi kogemus
Polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi granulomatoosi kliinilises uuringus raviti 99 patsienti MabThera (375 mg / m2, üks kord nädalas 4 nädala jooksul) ja glükokortikoididega (vt lõik 5.1).
Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Tabelis 3 loetletud kõrvaltoimed esindavad kõiki kõrvaltoimeid, mis esinesid sagedusega ≥ 5% MabThera grupis.
Tabel 3. Ravimil esinevad kõrvaltoimed ≥ 5% patsientidest, kes said 6-kuulises keskses kliinilises uuringus MabThera’t ja sagedamini kui võrdlusrühm.
Ravimi kõrvaltoimete valik
Infusiooniga seotud reaktsioonid
IRR -id kliinilistes uuringutes, mis viitasid granulomatoosile koos polüangiidiga ja mikroskoopilise polüangiidiga, määratleti kui mis tahes kõrvaltoime, mis tekkis 24 tunni jooksul pärast infusiooni ja mida uurija pidas ohutuspopulatsioonis infusiooniga seotuks. 99 patsienti raviti MabTheraga ja 12% -l esines vähemalt üks IRR. Kõik IRR -id olid CTC järgi 1. või 2. klass. Kõige tavalisem IRR sisaldas tsütokiinide vabanemise sündroomi, kuumahoogusid, kurguärritust ja värisemist MabTherat manustati kombinatsioonis intravenoossete glükokortikoididega, mis võib vähendada nende sündmuste esinemissagedust ja raskust.
Infektsioonid
99 patsiendil, keda raviti MabTheraga, oli 6-kuulise esmase tulemusnäitaja korral üldine nakatumismäär ligikaudu 237 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 197–285).Infektsioonid olid valdavalt kerged kuni mõõdukad ning koosnesid peamiselt hingamisteede infektsioonidest, vöötohatisest ja kuseteede infektsioonidest. Tõsiste nakatumiste määr oli ligikaudu 25 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamini teatatud tõsine infektsioon MabThera rühmas oli kopsupõletik sagedusega 4%.
Neoplasmid
Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus patsientidel, keda raviti MabThera'ga kliinilistes uuringutes, mis viitasid polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi granulomatoosile, oli ühise uuringu lõppkuupäeval (kui viimane patsient jälgimisperioodi lõpetas) 2,00 100 patsiendiaasta kohta. Standarditud esinemissageduse põhjal näib pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus olevat sarnane varem teatatud ANCA -ga seotud vaskuliidiga patsientidel.
Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed
Südamehäireid esines 6-kuulise esmase tulemusnäitaja korral sagedusega ligikaudu 273 100 patsiendiaasta kohta (95 % CI 149-470). Tõsiste südamehaiguste esinemissagedus oli 2,2 100 patsiendiaasta kohta (95 % CI 3-15) Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli tahhükardia (4%) ja kodade virvendus (3%) (vt lõik 4.4).
Neuroloogilised sündmused
On teatatud tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomi (PRES) / tagumise pöörduva leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtudest. Nähtude ja sümptomite hulka kuulusid nägemishäired, peavalud, krambid ja vaimse seisundi muutused, kaasneva hüpertensiooniga või ilma. PRES / RPLS diagnoos nõuab kinnitust aju pildistamise teel. Kirjeldatud juhtudel oli teada PRES / RPLS riskitegureid, sealhulgas patsientide põhihaigus, hüpertensioon, immunosupressiivne ravi ja / või keemiaravi.
B -hepatiidi taasaktiveerimine
Turuletulekujärgselt on MabTheraga ravitud patsientidel, kellel on polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit, teatatud mõnest B-hepatiidi taasaktiveerimise juhtumist, millest mõned on lõppenud surmaga.
Hüpogammaglobulineemia
MabThera -ga ravitud polüulgiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat (IgA, IgG või IgM alla normi alumise piiri). 6-kuulises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivselt kontrollitud mitte-halvemuse uuringus MabThera rühmas oli 27%, 58%ja 51%patsientidest, kellel oli normaalne algne immunoglobuliini tase, madal IgA tase, Vastavalt IgG ja IgM, võrreldes 25%, 50% ja 46% tsüklofosfamiidirühmaga. Patsientidel, kellel on madal IgA, IgG või IgM tase, ei täheldatud üldiste infektsioonide või tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemist.
Neutropeenia
Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas, aktiivselt kontrollitud mittekontrollitud uuringus MabThera kohta polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi granulomatoosi korral osales 24% MabThera rühma (ühe tsükli) patsientidest ja 23% tsüklofosfamiidi rühma patsientidest on tekkinud CTC 3. või kõrgem neutropeenia. Neutropeeniat ei seostatud tõsiste infektsioonide sagenemisega MabThera -ga ravitud patsientidel. Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud MabThera mitme ravikuuri mõju neutropeenia tekkele polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga granulomatoosiga patsientidel.
Naha ja nahaaluskoe häired:
Väga harva on teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi (Lyelli sündroom) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi episoodidest, millest mõned lõppesid surmaga.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu.
04.9 Üleannustamine
Kliiniliste uuringutega inimestel, kellel on suuremad annused kui MabThera intravenoosseks manustamiseks heaks kiidetud annused, on vähe kogemusi. Inimestel on seni testitud MabThera suurim intravenoosne annus 5000 mg (2250 mg / m2), testitud. kroonilise lümfotsüütilise leukeemiaga patsiendid. Rohkem ohutusmärke ei tuvastatud.
Üleannustamise korral tuleb infusioon kohe lõpetada ja hoolikalt jälgida.
Turuletulekujärgselt on teatatud viiest MabThera üleannustamise juhtumist. Kolm neist juhtudest ei teatanud kõrvaltoimetest. Kaks teatatud kõrvaltoimet olid gripilaadsed sümptomid 1,8 g rituksimabi annusega ja surmaga lõppev hingamispuudulikkus 2 g rituksimabi annusega.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC -kood: L01X C02.
Rituksimab seondub spetsiifiliselt CD20 transmembraansete antigeenidega, glükosüülimata fosfoproteiinidega, mida leidub pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel.
CD20 leidub normaalsetes ja neoplastilistes B-rakkudes, kuid mitte hematopoeetilistes tüvirakkudes, pro-B-rakkudes, normaalsetes plasmarakkudes ega muudes normaalsetes kudedes. Antigeen ei sisaldu pärast antikehade sidumist ega levi rakupinnalt. CD20 ei ringle veres vaba antigeenina ega konkureeri seetõttu antikehade sidumisega. Rituksimabi Fab domeen seondub B -lümfotsüütide CD20 antigeeniga . ja Fc domeen võivad aktiveerida immuunsüsteemi efektorfunktsioone eesmärgiga põhjustada B-rakkude lüüsi. Võimalikud efektor-vahendatud rakkude lüüsi mehhanismid hõlmavad komplemendist sõltuvat tsütotoksilisust (CDC), seondudes C1q-ga ja antikehadest sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ADCC) ) vahendab granulotsüütide, makrofaagide ja NK -rakkude pinnal üks või mitu Fcy retseptorit. Samuti on näidatud, et rituksimabi seondumine CD20 antigeeniga B -lümfotsüütidel põhjustab rakusurma apoptoosi tõttu.
Pärast MabThera esimese annuse manustamist langes perifeersete B -rakkude arv alla normaalse. Hematoloogilise vähiga ravitavatel patsientidel alustatakse B -rakkude taastumist 6 kuu jooksul pärast ravi ja see normaliseerub tavaliselt 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu, kuigi mõnedel patsientidel võib taastumine olla pikem (taastumise mediaan on 23 kuud pärast induktsiooni) teraapia). Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati perifeerse vere B -rakkude kohest ammendumist pärast kahte MabThera 1000 mg infusiooni, mis olid eraldatud 14 -päevase intervalliga. Alates 24. nädalast hakkab perifeersete B -rakkude arv suurenema ja enamikul patsientidel on 40. nädalast näha paranemise märke nii MabThera monoteraapiana kui ka kombinatsioonis metotreksaadiga. Väikesel protsendil patsientidest tekkis perifeersete B -rakkude ammendumine 2 aasta jooksul või kauem pärast viimast MabThera annust. Polüangiidi või mikroskoopilise polüangiidiga granulomatoosiga patsientidel vähenes perifeerse vere B -rakkude arv 2 -ni ja püsis sellel tasemel enamik patsiente kuni ajahetk 6 kuud. Enamikul patsientidest (81%) ilmnesid B -rakkude taastumise tunnused 12 kuu jooksul> 10 rakku / μl, jõudes 87 kuuni 18 kuu jooksul.
Kliiniline kogemus mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral
Follikulaarne lümfoom
Monoteraapia
Esialgne ravi, 4 annust nädalas
Põhiuuringus said 166 retsidiivse või kemoresistentse madala astme või follikulaarse B-rakulise NHL-iga patsienti MabThera’t 375 mg / m2 intravenoosse infusioonina üks kord nädalas nelja nädala jooksul. Üldiste vastuste (ORR) protsenti populatsioonis hinnati vastavalt "kavatsus analüüsida (ITT) oli 48% (95% CI 41% - 56%), 6% täielik vastus (CR) ja 42% osaline vastus (PR). Ravile reageerinud patsientide keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 13,0 kuud. Alarühma analüüsis oli ORR kõrgem IWF histoloogiliste alatüüpidega B, C ja D patsientidel võrreldes IWF histoloogilise alatüübiga A patsientidega (58% vs 12%), suurema kahjustuse läbimõõduga 7 cm patsientidel (53% vs 38%) ) ja kemosensitiivse retsidiiviga patsientidel võrreldes kemoresistentse retsidiiviga (määratletud kui ravivastuse kestus)
ORR patsientidel, keda oli varem ravitud autoloogse luuüdi siirdamisega (ABMT), oli 78% versus 43% patsientidel, keda varem ei ravitud ABMT -ga.Vanus, sugu, lümfoomi aste, esialgne diagnoos, mahukate haiguste esinemine või puudumine, normaalne või kõrgenenud LDH, ekstranodaalse haiguse esinemine ei avaldanud MabThera ravivastusele statistiliselt olulist mõju (Fisheri täpne test). Tuvastati statistiliselt oluline korrelatsioon ravivastuse määra ja luuüdi kaasamise vahel. 40% luuüdi kahjustusega patsientidest reageeris ravivastusele võrreldes 59% patsientidega, kellel luuüdi puudus ei olnud (p = 0,0186). Seda järeldust ei toetanud niinimetatud "astmelise logistilise regressiooni" analüüs, milles prognostilisteks teguriteks määrati järgmised tegurid: histoloogiline tüüp, bcl-2 esialgne positiivsus, resistentsus viimase keemiaravi suhtes ja mahukas haigus.
Esmane ravi, nädalas 8 annust
Mitmekeskuselises ühe rühma uuringus said 37 patsienti, kellel oli retsidiiv või kemoresistentne, madala astme või follikulaarne B-rakuline NHL, MabThera 375 mg / m2 iganädalase intravenoosse infusioonina kaheksa annuse manustamiseks. ORR oli 57% (95% usaldusintervall (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) ja keskmine TTP prognoos ravile reageerijatele oli 19,4 kuud (vahemik 5,3 kuni 38,9 kuud).
Esmane ravi, mahukas haigus, nädalas 4 annust
Kolme uuringu andmebaasis said 39 patsienti, kellel oli retsidiivne või kemoresistentne NHL, mahukas haigus (üksik kahjustus ≥ 10 cm läbimõõduga), madala astme või follikulaarne B-rakuline haigus, MabThera 375 mg / m2 iganädalase intravenoosse infusioonina neljale patsiendile. annuseid. ORR oli 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) ja keskmine TTP ravile reageerinud patsientidel oli 9,6 kuud (vahemik 4,5 - 26,8 kuud).
Kordusravi, 4 annust nädalas
Mitmekeskuselises ühe rühma uuringus raviti 58 patsienti, kellel oli retsidiivne või kemoresistentne madala astme või follikulaarne B-rakuline NHL ja kes olid saavutanud objektiivse kliinilise vastuse eelmisele MabThera-ravikuurile, 375 mg / m2 MabThera-ga. iganädalane intravenoosne infusioon neljaks annuseks. Kolm neist patsientidest olid enne registreerumist saanud kaks MabThera kuuri ja said seega uuringus kolmanda kursuse. Kahte patsienti raviti uuringus kaks korda. Uuringus osalenud 60 kordusravi korral oli ORR 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR), keskmine TTP prognoos ravile reageerivatele patsientidele 17,8 kuud (vahemik 5, 4-26,6) . Need andmed on paremad kui pärast esimest MabThera kuuri (12,4 kuud) saadud TTP.
Esialgne ravi koos kemoteraapiaga
Randomiseeritud avatud kliinilises uuringus randomiseeriti kokku 322 varem ravimata follikulaarse lümfoomiga patsienti kas CVP keemiaravi (tsüklofosfamiid 750 mg / m2, vinkristiin 1,4 mg / m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval) ja prednisoloon 40 mg / m2 / päevas päevadel 1-5) iga 3 nädala järel 8 tsükli jooksul või MabThera 375 mg / m2 kombinatsioonis CVP-ga (R-CVP). MabTherat manustati iga ravitsükli esimesel päeval. Kokku sai ravi 321 patsienti (162 R-CVP, 159 CVP) ja neid analüüsiti efektiivsuse osas. Patsientide keskmine jälgimisperiood oli 53 kuud. R-CVP-st oli esmane tulemusnäitaja, st aeg ravi ebaõnnestumiseni, võrreldes CVP-ga märkimisväärne (27 kuud versus 6,6 kuud, p
Erinevus ravirühmade vahel üldises elulemuses näitas olulist kliinilist erinevust (p = 0,029, log-rank test kihistatud keskpunkti järgi): 53-kuuline elulemus oli R-rühma patsientidel 80,9%. CVP võrreldes 71,1% -ga CVP rühma patsiendid.
Kolme muu randomiseeritud uuringu tulemused, milles kasutati MabTherat kombinatsioonis mitte-CVP keemiaravi skeemidega (CHOP, MCP, CHVP / interferoon-α), näitasid ka olulist paranemist ravivastuses, ajast sõltuvates parameetrites ja üldises elulemuses. Kõigi nelja uuringu olulisemad tulemused on kokku võetud tabelis 4.
Tabel 4 Kokkuvõte neljast randomiseeritud III faasi uuringust, milles hinnati MabThera kasulikkust erinevate keemiaravi skeemidega follikulaarse lümfoomi korral.
EFS - sündmusteta ellujäämine
TTP - aeg progresseerumiseni või surmani
PFS - progressioonivaba ellujäämine
TTF - aeg ravi ebaõnnestumiseni
OS -i protsendid - elulemus analüüsi ajal
Säilitusravi
Varem ravimata follikulaarne lümfoom
Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus said 1193 patsienti, kellel oli varem ravimata kaugelearenenud follikulaarne lümfoom, induktsioonravi R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) või R-FCM (n = 44), mis põhineb uurija valikul. Kokku reageeris induktsioonravile 1078 patsienti, kellest 1018 randomiseeriti MabThera säilitusravile (n = 505) või vaatlusele (n = 513). Mõlemad ravigrupid olid algtaseme omaduste ja haiguse staatuse osas hästi tasakaalus. Säilitusravi MabTheraga koosnes ühest MabThera infusioonist annuses 375 mg / m2 kehapinna kohta iga 2 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või kuni 2 aastani.
Pärast randomiseerimisest möödunud 25-kuulist keskmist vaatlusaega andis säilitusravi MabTheraga kliiniliselt olulise ja statistiliselt olulise paranemise uurija poolt hinnatud progresseerumisvaba elulemuse (PFS) esmases tulemusnäitajas, võrreldes varem ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidega. (tabel 5).
Märkimisväärset kasu MabThera säilitusravist täheldati ka sekundaarsete tulemusnäitajate sündmuseta elulemuse (EFS), järgmise lümfoomivastase ravi (TNLT), järgmise keemiaravi (TNCT) ja üldise ravivastuse määra (ORR) puhul (tabel 5) . Esmase analüüsi tulemused kinnitati pikema järelkontrolliga (keskmine vaatlusaeg: 48 kuud ja 73 kuud) ning ajakohastatud tulemused lisati tabelisse 5, et illustreerida võrdlusperioodi 25, 48 ja 73 võrdlust kuud.
Tabel 5 Hooldusetapp: MabThera vs. vaatlus pärast 73 -kuulist keskmist vaatlusaega (võrreldes esmase analüüsi tulemustega, mis põhinesid 25 -kuulisel vaatlusaja keskmisel ja uuendatud analüüsil, mis põhines 48 -kuulisel vaatlusajal)
* Hoolduse / vaatluse lõpus; # p-väärtused chi-ruudu testist.
Põhiväärtused vastavad 73 -kuulisele keskmisele vaatlusajale, sulgudes kaldkirjas olevad väärtused vastavad 48 -kuulisele keskmisele vaatlusajale ja sulgudes olevad väärtused vastavad 25 -kuulisele vaatlusajale (esmane analüüs).
PFS: progresseerumisvaba elulemus; EFS: sündmusteta ellujäämine; OS: üldine ellujäämine; TNLT: aeg järgmise lümfoomivastase ravini; TNCT: aeg järgmise keemiaravini; ORR: üldine reageerimismäär: NR: pole hetkel kättesaadav katkestus kliiniline; VÕI: koefitsientide suhe.
Säilitusravi MabTheraga andis järjepidevat kasu kõigis testitud alarühmades: sugu (mees, naine), vanus (= 60 aastat), FLIPI skoor (= 3), induktsioonravi (R-CHOP, R-CVP või R-FCM) ja sõltumata sellest induktsioonravi (CR, CRu või PR) ravivastuse kvaliteeti. Säilitusravi kasulikkuse uurimuslikud analüüsid näitasid eakatel (> 70 -aastastel) patsientidel vähem väljendunud toimet, kuid valimi suurus oli väike.
Relapsiivne / tulekindel follikulaarne lümfoom
Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, III faasi uuringus randomiseeriti 465 retsidiivse / resistentse follikulaarse lümfoomiga patsienti CHOP-i (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoloon; n = 231) pluss CHOP (R-CHOP, n = 234).Mõlemad ravigrupid olid algtaseme omaduste ja haiguse staatuse osas hästi tasakaalus. Kokku 334 patsienti, kes saavutasid pärast induktsioonravi täieliku või osalise remissiooni, randomiseeriti MabThera säilitusravi teise faasi (n = 167) või vaatlusse (n = 167). Säilitusravi MabTheraga koosnes ühest MabThera infusioonist annuses 375 mg / m2 kehapinna kohta, mida manustati iga 3 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või kuni kahe aasta jooksul.
Lõplik efektiivsusanalüüs hõlmas kõiki uuringu mõlemas osas randomiseeritud patsiente. Pärast induktsioonifaasi randomiseeritud patsientide keskmist vaatlusaega 31 kuud parandas R-CHOP oluliselt lümfoomiga patsientide prognoosi. Follikulaarne retsidiiv / resistentsus CHOP (vt tabel 6).
Tabel 6 Induktsioonifaas: CHOP-i efektiivsuse tulemuste loetelu võrreldes R-CHOP-iga (keskmine vaatlusaeg 31 kuud).
1) Hinnang arvutati suhtelise riskiga.
2) Viimane kasvajavastus, mille hindas uurija. "Esmane" statistiline "vastuse" test oli CR-i versus PR-test ja mitte-vastus (lk
Lühendid: NA, pole saadaval; ORR: globaalsete vastuste protsent; CR: täielik vastus; PR: osaline vastus.
Uuringu säilitusfaasi randomiseeritud patsientide keskmine jälgimisaeg oli randomiseerimisest hoolduseni 28 kuud. Säilitusravi MabTheraga andis kliiniliselt olulise ja statistiliselt olulise paranemise esmases tulemusnäites, PFS -is (aeg randomiseerimisest säilitamiseni kuni ägenemiseni, haiguse progresseerumiseni või surmani), võrreldes ainult vaatlusega (p
Tabel 7 Hooldusetapp: MabThera efektiivsuse tulemuste loetelu vaatluse osas (28 kuud keskmist vaatlusaega).
NR: pole saavutatud; a: Kohaldatav ainult patsientidele, kes saavutavad CR.
MabThera säilitusravi kasulikkust kinnitati kõigis analüüsitud alarühmades, olenemata induktsioonirežiimist (CHOP või R-CHOP) või induktsioonravile reageerimise kvaliteedist (CR või PR) (tabel 7). Säilitusravi MabTheraga pikendas oluliselt PFS -i mediaani patsientidel, kes reageerisid induktsioonravile CHOP -ga (PFS mediaan 37,5 kuud versus 11,6 kuud, p
Hajus suur B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom
Randomiseeritud, avatud uuringus said kokku 399 varem ravimata eakat patsienti (vanuses 60 kuni 80 aastat), kellel oli difuusne suur B-rakuline lümfoom, standardseid CHOP keemiaravi kuure (tsüklofosfamiid 750 mg / m2, doksorubitsiin 50 mg / m2), vinkristiin 1,4 mg / m2 kuni maksimaalselt 2 mg, manustatuna 1. päeval ja prednisoloon 40 mg / m2 / päevas, manustades päevadel 1-5) iga 3 nädala järel kaheksa tsükli jooksul või MabThera 375 mg / m2 koos CHOP-iga (R -CHOP).
MabThera manustati ravitsükli esimesel päeval.
Efektiivsuse andmete lõppanalüüs hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente (197 CHOP, 202 R-CHOP) ja selle keskmine jälgimisaeg oli ligikaudu 31 kuud. Lõplik analüüs kinnitas, et R-CHOP-ravi seostati kliiniliselt olulise ja statistiliselt olulise sündmustevaba elulemuse paranemisega (esmane efektiivsuse parameeter; sündmused olid surm, retsidiiv või lümfoomi progresseerumine või üleminek uuele lümfoomi ravi) (p = 0,0001). Kaplan-Meieri hinnang sündmustevaba elulemuse keskmise kestuse kohta oli R-CHOP rühmas 35 kuud ja CHOP rühmas 13 kuud, mis tähendab riski vähenemist 41%. 24 kuu pärast oli üldine elulemus hinnanguliselt 68,2% R-CHOP rühmas ja 57,4% CHOP rühmas. Hilisem üldise elulemuse kestuse analüüs, mille keskmine jälgimisperiood oli 60 kuud, kinnitas R-CHOP-ravi kasulikkust võrreldes CHOP-iga (p = 0,0071), mis vähendab riski 32%.
Kõigi sekundaarsete parameetrite (ravivastus, progressioonivaba elulemus, haigusvaba elulemus, ravivastuse kestus) analüüs kinnitas R-CHOP-ravi efektiivsust võrreldes CHOP-iga. Täieliku ravivastuse määr pärast 8 tsüklit oli R-CHOP rühmas 76,2% ja CHOP rühmas 62,4% (p = 0,0028). Haiguse progresseerumise risk vähenes 46% ja retsidiivi risk 51%.
Kõigis patsientide alarühmades (sugu, vanus, vanusega kohandatud IPI, Ann Arbori staadium, ECOG, β2-mikroglobuliin, LDH, albumiin, B-sümptomid, mahukas haigus, ekstranodaalsed kohad, luuüdi haigestumine), riskisuhted sündmustevaba elulemus ja üldine elulemus (RCHOP võrreldes CHOP -ga) oli vastavalt alla 0,83 ja 0,95. R-CHOP-i seostati paranenud prognoosiga nii kõrge kui ka madala riskiga patsientidel vastavalt vanusega kohandatud IPI-le.
Kliinilised laboratoorsed andmed
67 patsiendilt, kellele tehti inimese hiire antikeha (HAMA) test, ei täheldatud vastuseid. HACA testi läbinud 356 patsiendist oli positiivne 1,1% (4 patsienti).
Krooniline lümfotsüütleukeemia
Kahes randomiseeritud avatud uuringus randomiseeriti CF-keemiaravi (fludarabiin 25 mg / m2, tsüklofosfamiid 250 mg / m 4 nädalat 6 tsüklit või MabThera kombinatsioonis FC (R-FC). MabThera’t manustati annuses 375 mg / m2 esimese tsükli jooksul, üks päev enne keemiaravi, ja annuses 500 mg / m2 iga järgneva ravitsükli 1. päeval. Patsiendid jäeti retsidiivse / refraktaarse CLL -uuringu hulgast välja, kui neid oli varem ravitud monoklonaalsete antikehadega või nad ei olnud fludarabiini või mistahes nukleosiidi analoogi suhtes refraktaarsed (määratletud kui ebaõnnestumine osalise remissiooni saavutamisel vähemalt 6 kuud). Kokku 810 patsienti (403 R-FC, 407 FC) esmavaliku uuringus (tabel 8a ja tabel 8b) ja 552 patsienti (276 R-FC, 276 FC) retsidiivi / refraktaarses uuringus (tabel 9), analüüsiti nende tõhusust.
Esmavaliku uuringus oli pärast 48,1-kuulist keskmist vaatlusaega PFS-i mediaan R-FC rühmas 55 kuud ja FC-rühmas 33 kuud (p
Üldine elulemuse analüüs näitas RFC-ravi olulist kasu võrreldes ainult CF-keemiaraviga (p = 0,0319, log-rank test) (tabel 8a). PFS-i kasu täheldati järjepidevalt enamikus patsientide alarühmades, mida analüüsiti vastavalt haiguse algtasemele (eriti Binet AC etapid) ) (tabel 8b).
Tabel 8a Kroonilise lümfotsüütilise leukeemia esmavaliku ravi MabThera plus CF efektiivsuse tulemuste kirjeldus. Ainuüksi HR - keskmine vaatlusaeg 48,1 kuud.
Vastuste protsent ja protsent CR-i analüüsiti vastavalt chi-ruudu testile. NR: pole saavutatud; n.a.: mitte
kohaldatav.
*: Kohaldatav ainult patsientidele, kes saavad CR, nPR, PR.
**: kehtib ainult patsientidele, kes saavutavad CR.
Tabel 8b Kroonilise lümfotsüütilise leukeemia esmavaliku ravi
CI: Usaldusintervall.
Relapsi / refraktaarses uuringus oli progresseerumisvaba elulemuse mediaan (esmane tulemusnäitaja) R-FC rühmas 30,6 kuud ja FC rühmas 20,6 kuud (p = 0,0002, log-rank test).
PFS -i kasu täheldati peaaegu kõigis patsientide alarühmades, mida analüüsiti algse haiguse riski alusel. R-FC rühmas täheldati üldise elulemuse kerget, kuid mitte olulist paranemist võrreldes FC haruga.
Tabel 9 Retsidiivse / refraktaarse kroonilise lümfotsüütilise leukeemia ravi - MabThera pluss HR ja ainult HR efektiivsuse tulemuste kirjeldus (keskmine vaatlusaeg 25,3 kuud).
Vastuste protsent ja protsent CR-i analüüsiti vastavalt chi-ruudu testile.
*: kehtib ainult patsientidele, kes saavad CR, nPR, PR; NR = pole saavutatud; n.a. = ei kehti.
**: kehtib ainult patsientidele, kes saavutavad CR.
Ka teiste toetavate uuringute tulemused, milles kasutati MabTherat kombinatsioonis teiste keemiaravi skeemidega (sh CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustiin ja kladribiin) varem ravimata ja / või retsidiividega CLL / refraktaarsete patsientide raviks, näitasid "suurt protsenti globaalsetest reaktsioonidest, millest on kasu PFS -i protsentides, kuigi mõnevõrra kõrgema toksilisusega (eriti müelotoksilisusega). Need uuringud toetavad MabThera kasutamist koos keemiaraviga.
Umbes 180 MabThera-ga eelnevalt ravitud patsiendi andmed näitasid kliinilist kasu (sh CR) ja toetavad MabThera-ravi kordamist.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada MabTheraga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta follikulaarse lümfoomi ja kroonilise lümfotsüütilise leukeemia korral. Teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.
Kliiniline kogemus reumatoidartriidi korral
MabThera efektiivsust ja ohutust reumatoidartriidi sümptomite ja sümptomite leevendamisel patsientidel, kellel ei ole adekvaatset ravivastust TNF inhibiitoritele, näidati keskses, randomiseeritud, kontrollitud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (uuring 1).
Uuringus 1 hinnati 517 patsienti, kellel oli ebapiisav ravivastus või talumatus ühe või mitme TNF inhibiitori suhtes. Abikõlblikel patsientidel oli "aktiivne reumatoidartriit, mis on diagnoositud Ameerika reumatoloogia kolledži (ACR) kriteeriumide kohaselt". MabThera manustati kahe intravenoosse infusioonina. eraldatud 15 -päevase intervalliga. Patsiendid said 2 x 1000 mg intravenoosset MabThera infusiooni või platseebot kombinatsioonis MTX -iga. Kõik patsiendid said samaaegselt 60 mg prednisolooni suu kaudu 2. – 7. Päeval ja 30 mg 8. – 14. Päeval pärast esimest infusiooni. Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid ACR20 ravivastuse 24. nädalal. Pikaajaliste eesmärkide saavutamiseks jälgiti patsiente kauem kui 24 nädalat, mis hõlmasid radiograafilist hindamist 56. nädalal ja 104. nädalal. Selle aja jooksul täheldati "81% patsientidest algsest platseeborühmast said MabThera't 24. ja 56. nädala vahel osana "avatud" protokolli pikendamise uuringust.
Uuringud MabTheraga artriidiga patsientidel vara (patsiendid, keda ei olnud varem ravitud metotreksaadiga ja patsiendid, kelle ravivastus metotreksaadile oli ebapiisav, kuid keda ei olnud veel ravitud TNF-alfa inhibiitoritega) saavutasid oma esmased tulemusnäitajad. MabThera ei ole nende patsientide jaoks näidustatud, kuna pikaajalise MabThera-ravi ohutusandmed on ebapiisavad, eriti seoses vähi või PML-i tekke riskiga.
Haigustegevuse tulemused
MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga suurendas märkimisväärselt patsientide osakaalu, kes saavutasid ACR -vastuse paranemise vähemalt 20%, võrreldes ainult metotreksaadiga ravitud patsientidega (tabel 10). Kõigis olulistes uuringutes oli ravi kasulikkus patsientidel sarnane sõltumata vanusest, soost, kehapindalast, rassist, eelnevate ravide arvust või haiguse staatusest.
Kliiniliselt ja statistiliselt olulisi paranemisi täheldati ka kõikides ACR -vastuse komponentides (valulike ja tursunud liigeste arv, patsiendi ja arsti üldine hinnang, puudeindeks (HAQ), valu hindamine ja C -reaktiivne valk (mg / dl)).
Tabel 10 Kliinilise ravivastuse tulemused uuringu 1 esmaseks tulemusnäitajaks (ITT populatsioon).
† Tulemus 24. nädalal.
Oluline erinevus platseebo + MTX al ajahetk esmane: *** p ≤ 0,0001.
Patsientidel, keda raviti MabThera'ga kombinatsioonis metotreksaadiga, vähenes DAS28 oluliselt (Haiguste aktiivsuse skoor) võrreldes ainult metotreksaadiga ravitud patsientidega (tabel 9). Sarnaselt on kõigis uuringutes EULAR -i vastus (Euroopa liiga reuma vastu) hea kuni mõõdukas saavutati oluliselt rohkem patsiente, keda raviti MabThera ja metotreksaadiga kui ainult metotreksaadiga ravitud patsientidel (tabel 10).
Radioloogiline reaktsioon
Struktuursed liigesekahjustused määrati radioloogiliselt ja väljendati muutusena teravdatud üldskoori (mTSS) ja selle komponentide, erosiooni skoori ja liigesevahede vähenemise skoori muutusena.
Uuringus 1, mis viidi läbi katsealustel, kellel ei olnud piisavat ravivastust või kes ei talunud ravi ühe või mitme TNF -i antagonistiga, kes said MabTherat kombinatsioonis metotreksaadiga, oli patsientidel 56. nädalal radiograafiline progresseerumine oluliselt väiksem kui neil, kes olid algselt saanud ainult metotreksaati. 81% patsientidest, keda algselt raviti ainult metotreksaadiga, said MabTherat päästeravina 16. – 24. Nädalal või uuringu pikendusena enne 56. nädalat. Lisaks oli suurem osa patsientidest, kes said esialgset ravi MabTheraga. / MTX ei näidanud erosioonikahjustuste progresseerumist 56 nädala jooksul (tabel 11).
Tabel 11 Radioloogilised tulemused 1 aasta pärast (mITT populatsioon)
150 patsienti, kes randomiseeriti uuringus 1 platseebo + MTX -ga, said vähemalt ühe RTX + MTX kursuse
aasta pärast.
* lk
Pikaajaliselt täheldati ka liigesekahjustuste progresseerumise inhibeerimist. 2-aastane radiograafiline analüüs uuringus 1 näitas, et patsientidel, kes said MabTherat kombinatsioonis metotreksaadiga, vähenes oluliselt struktuurse liigesekahjustuse progresseerumine võrreldes ainult metotreksaati kasutanud patsientidega. ja oluliselt suurem osa patsientidest, kellel liigesekahjustus ei progresseerunud üle 2 aasta.
Füüsilise funktsiooni ja elukvaliteedi tulemused
Võrreldes ainult metotreksaadiga ravitud patsientidega täheldati puudeindeksi (HAQ-DI) ja asteenia (FACIT-väsimus) olulist vähenemist. MabTheraga ravitud patsientide osakaal, kellel oli kliiniliselt oluline minimaalne erinevus (MCID) HAQ-DI-s (määratletud kui individuaalse üldskoori vähenemine> 0,22), oli samuti suurem kui ainult metotreksaati saanud patsientidel. (Tabel 12) .
On tõestatud, et elukvaliteedi osas on oluliselt paranenud tervis, kusjuures SF-36 füüsilise tervise (PHS) ja vaimse tervise skoor (MHS) on oluliselt paranenud. Lisaks on oluliselt suurem osa patsientidest saavutas nende skooride jaoks MCID (tabel 12).
Tabel 12 Füüsiline funktsioon ja elukvaliteedi tulemused 24. nädalal uuringutes 1.
† Tulemused 24. nädalal.
Oluline erinevus platseebo omast ajahetk esmane: * lk
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Efektiivsus seropositiivsetel patsientidel, kellel on autoantikehad (RF või anti-CCP)
Reumatoidfaktori (RF) ja / või tsüklilise peptiidtsitrullinaadi (CCP-vastased) seropositiivsed patsiendid, keda raviti MabThera'ga kombinatsioonis metotreksaadiga, näitasid paremat ravivastust kui patsiendid, kellele mõlemale oli negatiivne tulemus.
Efektiivsuse tulemusi MabTheraga ravitud patsientidel analüüsiti autoantikehade seisundi alusel enne ravi alustamist. 24. nädalal oli patsientidel, kes olid algtasemel seropositiivsed raadiosageduslikele ja / või anti-CCP-dele, ACR20 ja 50 ravivastuse saavutamine oluliselt suurem kui seronegatiivsetel patsientidel (p = 0,0312 ja p = 0,0096) (tabel 13). Neid tulemusi korrati 48. nädalal, kus autoantikehade seropositiivsus suurendas oluliselt ACR70 saavutamise tõenäosust. 48. nädalal on seropositiivsetel patsientidel 2–3 korda suurem tõenäosus saavutada ACR-vastus kui seronegatiivsetel patsientidel. Seropositiivsetel oli DAS28 vähenemine samuti oluliselt suurem -ESR kui seronegatiivsetel patsientidel.
Tabel 13 Efektiivsuse kokkuvõte autoantikehade seisundi põhjal algtasemel.
Märkimisväärsed tasemed määratleti kui * lk
Pikaajaline efektiivsus korduvate ravikuuridega
Ravi MabThera'ga kombinatsioonis metotreksaadiga mitme tsükli jooksul tõi kaasa reumatoidartriidi kliiniliste tunnuste ja sümptomite dramaatilise paranemise, millele viitavad ACR, DAS28-VES ja EULAR vastused, mis ilmnesid kõigis uuritud populatsioonides. Neid täheldati. füüsilist funktsiooni, nagu näitab HAQ-DI skoor ja patsientide protsent, kes saavutasid MCA HAQ-DI puhul.
Tulemused kliinilisest laborist
Kliinilistes uuringutes oli 392 patsiendil 3095 (12,7%) reumatoidartriidiga patsiendil pärast MabThera -ravi positiivne HACA. Enamikul patsientidest ei olnud HACA tekkimine seotud kliinilise halvenemisega ega suurenenud reaktsiooniohtudega järgnevatele infusioonidele. HACA esinemine võib olla seotud infusiooniliste või allergiliste reaktsioonide süvenemisega pärast järgmiste ravikuuride teist infusiooni.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada MabTheraga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta autoimmuunse artriidi korral (vt lõik 4.2).
Kliiniline kogemus polüangiidi (Wegeneri) granulomatoosi ja mikroskoopilise polüangiidi kohta randomiseeritud, topeltpime, aktiivne võrdlusalase alaväärsuse uuring.
Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1: 1, et saada kas suukaudset tsüklofosfamiidi (2 mg / kg / päevas) 3-6 kuud või MabTherat (375 mg / m2) üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Kõik patsiendid tsüklofosfamiidi rühmas said järelravi ajal asatiopriini säilitusravi. Mõlema haru patsiendid said 1 ... 3 päeva jooksul 1000 mg intravenoosset boolusmetüülprednisolooni (või muud samaväärset annust glükokortikoidi) päevas, millele järgnes suukaudne prednisoon (1 mg / kg / päevas, mitte üle 80 mg / päevas). Prednisolooni vähendamine viidi lõpule 6 kuu jooksul pärast uuringuravi alustamist. Esmane tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni saavutamine 6 kuu pärast, mis on määratletud kui Birminghami vaskuliidi tegevus Wegeneri granulomatoosi (BVAS / WG) korral 0 ja glükokortikoidravi puudumisel. Vaikimisi mitte-alaväärsusmarginaal ravi erinevuse jaoks oli 20%. Uuring näitas, et MabThera ei ole halvem kui tsüklofosfamiid täieliku remissiooni korral (CR) 6 kuu pärast (tabel 14). Efektiivsust täheldati nii äsja diagnoositud kui ka retsidiivse haigusega patsientidel (tabel 15).
Tabel 14 Protsent patsientidest, kes saavutasid täieliku remissiooni 6 kuuga (ravikavatsusega populatsioon *).
Tabel 15 Täielik remissioon 6 kuu pärast haiguse staatuse järgi.
Halvimal juhul omistatakse puuduvate andmetega patsientidele.
Täielik remissioon 12 ja 18 kuu pärast
MabThera rühmas saavutas 48% patsientidest 12 kuu pärast CR ja 39% patsientidest CR 18 kuu jooksul. Patsientidel, keda raviti tsüklofosfamiidiga (millele järgnes asatiopriin täieliku remissiooni säilitamiseks), saavutas 39% patsientidest 12 kuu pärast CR ja 33% patsientidest 18 kuu pärast. 12. kuust kuni 18. kuuni täheldati MabThera rühmas 8 retsidiivi, võrreldes 4 tsüklofosfamiidirühmaga.
Taasravi MabTheraga
Uurija hinnangu põhjal said 15 patsienti teise MabThera -ravikuuri haiguse aktiivsuse retsidiivi raviks, mis tekkis 6 ... 18 kuud pärast esimest MabThera kuuri. Käesoleva uuringu piiratud andmed välistavad igasuguse järelduse ravimi efektiivsuse kohta järgnevatel MabThera kuuridel granulomatoosiga patsientidel, kellel on polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit.
Pidev immunosupressiivne ravi võib olla eriti sobiv patsientidele, kellel on retsidiivi oht (nt kellel on varem esinenud ägenemisi ja polüangiitiga granulomatoos, või patsientidel, kellel on jälgimise ajal lisaks PR3-ANCA-le B-rakkude taastamine). Kui MabTheraga on saavutatud remissioon, võib retsidiivi vältimiseks kaaluda immunosupressiivse ravi jätkamist. MabThera efektiivsus ja ohutus säilitusravis ei ole tõestatud.
Laboratoorsed testid
Uuringus kokku 23/99 (23%) MabTheraga ravitud patsientidest oli 18 kuu jooksul positiivne HACA. Ükski 99 -st MabThera -ga ravitud patsiendist ei olnud sõeluuringul HACA -positiivne. HACA arengu kliiniline tähtsus MabTheraga ravitud patsientidel on ebaselge.
05.2 "Farmakokineetilised omadused
Mitte-Hodgkini lümfoom
Põhinedes "populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 298 NHL -i patsiendil, kes said" ühe või mitme MabThera infusiooni monoteraapiana või kombinatsioonis CHOP -raviga (kasutatud MabThera annused vahemikus 100 kuni 500 mg / m2), on tüüpilised populatsiooni hinnangud mittespetsiifiline kliirens (CL1), spetsiifiline kliirens (CL2) koos B -rakkude või kasvaja massi tõenäolise panusega ja keskse sektsiooni jaotusruumala (V1) olid vastavalt 0,14 l, 0,59 l päevas ja 2,7 l. MabThera hinnanguline terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 22 päeva (vahemik: 6,1… 52 päeva). CD19-positiivsete rakkude arv ja mõõdetavate kasvajakahjustuste läbimõõt aitasid osaliselt kaasa MabThera CL2 varieeruvusele, nagu nähtub 161-st Patsiendid, kes võtsid intravenoosse infusioonina 375 mg / m2 4 nädala annustena. Patsientidel, kellel oli suurem CD19-positiivne rakkude arv või suurem kasvajakahjustus, oli kõrgem CL2. Pärast CD19 korrigeerimist püsis CL2 puhul siiski suur üksikisikutevahelise varieeruvuse komponent -positiivne rakkude arv ja kasvaja kahjustuse läbimõõt. V1 varieerus sõltuvalt kehapinnast (Keha pindala, BSA) ja CHOP -ravi. See V1 varieeruvus (27,1% ja 19,0%), mis määrati vastavalt BSA vahemikus (1,53 kuni 2,32 m2) ja samaaegne CHOP -ravi, oli suhteliselt väike. Vanus, sugu ja jõudlus WHO staatus ei mõjutanud MabThera farmakokineetikat. analüüs näitab, et MabThera annuse kohandamine ühegi hinnatud ühismuutujaga ei vähenda tõenäoliselt selle farmakokineetilist varieeruvust.
MabThera, mis manustati intravenoosse infusioonina annuses 375 mg / m2 iganädalaste intervallidega 4 annusena 203 MABThera't mittesaanud NHL -i patsiendile, põhjustas keskmise Cmax pärast neljandat infusiooni 486 mcg / ml (vahemik: 77,5 ... 996, 6 mikrogrammi / ml).Rituksimab oli patsiendi seerumis tuvastatav 3 ... 6 kuud pärast viimase ravi lõppu.
Pärast MabThera manustamist annuses 375 mg / m2 i.v. iganädalaste intervallidega 8 annuse korral 37 NHL -i patsiendile suurenes keskmine C iga järgneva infusiooniga, ulatudes keskmisest 243 mcg / ml (vahemik: 16–582 mcg / ml) pärast esimest infusiooni kuni 550 mcg / ml (vahemik : 171–1177 mcg / ml) pärast kaheksandat infusiooni.
MabThera farmakokineetiline profiil, kui seda manustati kuue 375 mg / m2 infusioonina koos 6 CHOP keemiaravi tsükliga, oli sarnane MabThera monoteraapiaga.
Krooniline lümfotsüütleukeemia
MabThera manustati intravenoosse infusioonina, esimese tsükli annus 375 mg / m2 suurendati kuni 500 mg / m2 iga järgneva tsükli puhul, 5 annuse korral kombinatsioonis fludarabiini ja tsüklofosfamiidiga CLL -ga patsientidel. Keskmine Cmax (N = 15) pärast viiendat 500 mg / m2 infusiooni oli 408 mcg / ml (vahemik 97–764 mcg / ml) ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 32 päeva (vahemik 14–62 päeva).
Reumatoidartriit
Pärast kahte MabThera intravenoosset infusiooni annuses 1000 mg kahe nädala vahega oli keskmine lõplik poolväärtusaeg 20,8 päeva (vahemik 8,58 kuni 35,9 päeva), keskmine süsteemne kliirens 0,23 l / päevas (vahemikus 0,091 kuni 0,67 l / ja keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 4,6 l (vahemik 1,7 kuni 7,51 l). Samade andmete populatsioon andis süsteemse kliirensi ja poolväärtusaja keskmised väärtused 0,26 l päevas ja 20,4 päeva, vastavalt. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitasid, et BSA ja sugu olid kõige olulisemad ühisvariantid, mis selgitasid farmakokineetiliste parameetrite individuaalset varieeruvust. Pärast BSA kohandamist oli meestel suurem jaotusruumala ja kiirem kliirens kui naistel. Soolisi farmakokineetilisi erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks ja annust ei olnud vaja kohandada. Farmakokineetilised andmed neeru- või maksapuudulikkusega patsientide kohta puuduvad.
Rituksimabi farmakokineetikat hinnati pärast kahte intravenoosset (i.v.) annust 500 mg ja 1000 mg 1. ja 15. päeval neljas uuringus. Kõigis neis uuringutes oli rituksimabi farmakokineetika piiratud annustevahemikus proportsionaalne annusega. Rituksimabi keskmine seerumi Cmax pärast esimest infusiooni oli vahemikus 157 kuni 171 mcg / ml 2 x 500 mg annuse kohta ja vahemikus 298 ... 341 mcg / ml 2 x 1000 mg annuse puhul. Pärast teist infusiooni oli keskmine Cmax väärtus vahemikus 183 kuni 198 mcg / ml 2 µ 500 mg annuse puhul ja 355 kuni 404 mcg / ml 2 annuse korral mg. 2 x 500 mg annuse puhul oli terminaalse eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg 15 kuni 16 päeva ja 2 annuse korral 17 kuni 21 päeva. Cmax oli pärast teist infusiooni kõrgem 16 ... 19% võrreldes esimese infusiooniga mõlema annuse puhul.
Rituksimabi farmakokineetikat hinnati kahe i.v. 500 mg ja 1000 mg pärast teise tsükli ümbertöötlemist. Rituksimabi keskmine seerumi Cmax pärast esimest infusiooni oli vahemikus 170 kuni 175 mcg / ml 2 x 500 mg annuse puhul ja 317 kuni 370 mcg / ml 2 x 1000 mg annuse korral. Pärast teist infusiooni oli keskmine Cmax väärtus 207 mcg / ml 2 x 500 mg annuse puhul ja 377 kuni 386 mcg / ml 2 x 1000 mg annuse korral. Keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast teist infusiooni pärast teist tsüklit oli 2 x 500 mg annuse puhul 19 päeva ja 2 x 1000 mg annuse puhul 21 kuni 22 päeva. Rituksimabi farmakokineetilised parameetrid olid kahe ravikuuri jooksul võrreldavad.
Farmakokineetilised parameetrid uuringus osalejate populatsioonis, kellel oli ebapiisav ravivastus TNF antikehade suhtes ja kellele manustati sama annustamisskeemi (2 x 1000 mg intravenoosselt, 2-nädalaste vahedega), olid sarnased, keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 369 mcg / ml ja elu "keskmine terminal 19,2 päeva.
Granulomatoos koos polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga Tuginedes populatsiooni farmakokineetilistele analüüsidele 97 polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga granulomatoosi põdeva patsiendi andmete kohta, kes said 375 mg / m2 MabTherat üks kord nädalas nelja nädala jooksul, oli keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg 23 päeva (vahemik) 9 kuni 49 päeva). Rituksimabi keskmine kliirens ja jaotusruumala olid vastavalt 0,313 l / päevas (vahemikus 0,116 kuni 0,726 l / päevas) ja 4,50 l (vahemikus 2,25 ... 7,39 l). Nendel patsientidel on rituksimabi farmakokineetilised parameetrid sarnased reumatoidartriidiga patsientide omadele.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rituksimab oli B -rakkude CD20 antigeeni suhtes väga spetsiifiline cynomolgus need ei näidanud muid toimeid kui eeldatav B -rakkude farmakoloogiline ammendumine perifeerses veres ja lümfisõlmedes.
Ahvidel viidi läbi evolutsioonilise toksilisuse uuringud cynomolgus annustega kuni 100 mg / kg (ravi tiinuspäevadel 20-50) ja on näidanud, et rituksimabi tõttu ei ole tõendeid loote toksilisuse kohta. Siiski on täheldatud loote annusest sõltuva B-raku lümfoidorganite ammendumist. farmakoloogiat, mida säilitati kuni sünnini ja mida seostati haigestunud vastsündinud loomade IgG taseme langusega B -rakkude arv normaliseerus neil loomadel 6 kuu jooksul pärast sündi ega kahjustanud immuniseerimisreaktsioone.
Mutageensuse uurimiseks ei ole standardseid katseid tehtud, kuna need testid ei ole selle molekuli jaoks asjakohased. Rituksimabi kantserogeensuse kindlakstegemiseks ei ole läbi viidud pikaajalisi loomkatseid.
Rituksimabi mõju fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt ahvide toksilisuse uuringutescynomolgus kahjulikku mõju isas- või emasloomade reproduktiivorganitele ei täheldatud.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Naatriumtsitraat
Polüsorbaat 80
Naatriumkloriid
Naatriumhüdroksiid
Vesinikkloriidhape
Süstevesi
06.2 Sobimatus
MabThera ja polüvinüülkloriidi- või polüetüleenkottide või infusiooniseadmete vahel ei täheldatud kokkusobimatust.
06.3 Kehtivusaeg
30 kuud
Infusiooniks valmistatud MabThera lahus on füüsiliselt ja keemiliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 2 ° C kuni 8 ° C ja seejärel 12 tundi toatemperatuuril.
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, on kasutusaegne säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ning tavaliselt ei tohi seda ületada. 24 tundi temperatuuril temperatuuril 2 ° C kuni 8 ° C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C). Hoida anumat valguse eest kaitsmiseks välispakendis.
Säilitamistingimused pärast ravimi lahjendamist vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Läbipaistvad I tüüpi klaasist viaalid butüülkummist korgiga, mis sisaldavad 100 mg rituksimabi 10 ml -s. Pakendis 2 viaali.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
MabThera on saadaval steriilsetes, säilitusaineteta, mittepürogeensetes ühekordselt kasutatavates viaalides.
Aspireerige steriilsetes tingimustes vajalik kogus MabTherat ja lahjendage rituksimabi arvutatud kontsentratsioonini 1–4 mg / ml infusioonikotti, mis sisaldab steriilset mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) süstelahust. ) või 5% D-glükoosi vees. Lahuse segamiseks pöörake kott aeglaselt tagurpidi, et vältida vahutamist. Ettevaatlikult tuleb tagada valmistatud lahuste steriilsus. Kuna ravim ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid, tuleb järgida aseptilisi võtteid. Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste või värvuse muutuse suhtes.
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyni aedlinn
AL7 1TW
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/98/067/001
033315019
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuni 1998
Viimase uuendamise kuupäev: 2. juuni 2008
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
11.0 RAADIO -NARKOLOOGIDE TÄIELIKUD SISEMISE KIIRGUSDOSIMETRIA ANDMED
12.0 RAADIO -NARKOOTIKUTE TÄIENDAVAD ÜKSIKASJALIKUD JUHISED AJALISE ETTEVALMISTUSE JA KVALITEEDIKONTROLLI KOHTA